双酚A通过PTEN通路致原始卵泡过度激活及其在卵巢早衰发生中的作用

Our previous work shows that bisphenol A(BPA) is probably one of the risk factors of premature ovarian failure (POF). The essence of POF is the premature exhaustion of primordial follicles in the follicle pool, which is caused by the excessive premature activation of primordial follicles after birth. According to the latest research reports, BPA exposure promotes the transition of primordial follicles to primary follicles, thus the number of primordial follicles in the primordial follicle pool decreases significantly, however, the molecular mechanisms underlying abnomal follicle activation are poorly understood. PTEN signal system is a negative regulator of follicle activation, which is called the brake of follicle activation. Besides, BPA induces MCF-7 breast cancer cell proliferation by the role of PTEN/AKT/p53 axis. For a more detailed exploration of the relationship between BPA exposure and POF, and the pathological mechanisms, we plan to detect the levels of human serum BPA by Gas Chromatography/Mass Spectrometry (GC-MS) in both POF group and normal group. Meanwhile, female mice will be used to study the effect of BPA on follicular activation and development in vitro and in vivo by cell biology,immunofluorescence and molecular biology technique,and then,we plan to find out the modulating effect of PTEN-PI3K-AKT axis in the premature activation of primordial follicles and in the occurrence of POF induced by BPA. The aim of the study is to explore the molecular mechanism controlling the initiation of primordial follicle pool, providing a new idea for the treatment of POF and theoretical basis for reducing the risk of POF.

我们前期流行病学研究结果提示双酚A(BPA)是卵巢早衰(POF)发生的危险因素之一。卵泡池中原始卵泡过度过早地激活致其过早耗竭是POF发生的重要因素之一。最新文献报道，BPA可促进原始卵泡的异常激活，但其机制尚不清楚。PTEN信号系统对卵泡激活具有负调控作用，又称卵泡激活的“刹车”。为进一步探索BPA在POF发生中的作用及其可能的病理机制，本研究拟首先比较POF患者和正常人群血清BPA含量的差异，同时以小鼠为实验模型，采用细胞生物学、免疫荧光和分子生物学等技术，通过体内、体外实验研究BPA对卵泡激活和发育的影响；在此基础上，进一步研究BPA是否通过PTEN-PI3K-AKT信号途径诱导卵泡的过度激活以及在POF发生中的作用。该研究一方面将揭示重要的环境因素双酚A在POF发病中的作用及其分子机制，另一方面也可为POF患者的治疗以及从源头上降低该病的患病风险提供新的思路。

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）是发生在40岁之前伴有高促性腺激素的卵巢功能衰竭，是妇科内分泌领域的疾病之一。卵泡池中原始卵泡过度过早地激活致其过早耗竭是POF发生的重要因素之一。最新文献报道，双酚A(Bisphenol A,BPA)可促进原始卵泡的异常激活，但其机制尚不清楚。PTEN信号系统对卵泡激活具有负调控作用，被认为是卵泡激活的“刹车”。 在乳腺BPA可通过调控PTEN/AKT促进乳腺癌细胞的增殖，但BPA是否通过介导PTEN-PI3K-AKT通路调控原始卵泡的启动尚未见报道。为进一步探索BPA在POF发生中的作用及其可能的病理机制，本项目流行病学部分采用以医院人群为基础的病例对照研究，对比分析POF患病人群及正常对照人群体内血清及尿液中BPA水平，揭示环境内分泌干扰物BPA在POF发病中的作用；同时探讨社会生活情况、月经生育史、既往史、生活习惯及环境污染危险因素与POF发病的关系。本项目实验部分以小鼠为实验模型，联合采用细胞生物学、免疫荧光和分子生物学等技术，通过体内实验研究BPA对卵泡激活和发育的影响；在此基础上，以PTEN-PI3K-AKT通路作为进一步研究的节点，通过体内实验探索BPA是否通过PTEN-PI3K-AKT信号途径诱导卵泡的过度激活并促使POF的发生。本项目研究结果首次证实：对于性成熟雌性小鼠，双酚A暴露促进小鼠卵巢组织原始卵泡过度激活且激活小鼠卵巢组织中的PTEN-PI3K-AKT 信号通路；PTEN过表达可逆转小鼠卵巢组织原始卵泡的过度激活和BPA对PI3K/AKT信号通路的过度激活作用；BPA加速原始卵泡池的过度耗竭。本研究探讨环境内分泌干扰物BPA是否会直接导致POF的发生以及BPA诱发的POF是否与PTEN及其下游信号分子PI3K、AKT的表达异常有关。该研究一方面揭示了重要的环境因素双酚A在POF发病中的作用及其分子机制，另一方面也可为POF患者的治疗以及从源头上降低该病的患病风险提供新的思路。这些研究成果已有文章发表，先后有1名博士研究生和1名硕士研究生参与该项目的研究工作，这对研究生培养也起到了积极作用。