食欲素-丘脑室旁核-伏隔核通路调节强啡肽的释放在抑郁形成过程中的作用及机制

：伏隔核强啡肽神经元功能的变化在抑郁形成过程中起关键作用，谷氨酸神经纤维是调节伏隔核内强啡肽释放的主要递质。相对于其他脑区到伏隔核的谷氨酸投射只支配该脑区某一区域的强啡肽神经元，丘脑室旁核的谷氨酸投射支配伏隔核内所有区域强啡肽神经元。下丘脑食欲素神经元参与应激相关的反应，并且丘脑室旁核是接受下丘脑食欲素神经纤维投射最密集的脑区。因此，食欲素-丘脑室旁核-伏隔核通路可能在应激诱发抑郁的形成过程中起关键的调节作用。本研究应用行为药理学、免疫组织化学与原位杂交等方法，研究特异性损毁丘脑室旁核，以及丘脑室旁核注射食欲素受体拮抗剂对慢性应激过程中抑郁相关的行为及伏隔核内强啡肽与脑啡肽释放的影响，并检测伏隔核内慢性应激相关的分子靶标DeltaFosB 与MAPK P38 的变化。首次研究食欲素-丘脑室旁核-伏隔核神经通路在抑郁产生过程中的作用，以期为临床抑郁症的治疗提供新的方法。

抑郁是一种严重危害人们身心健康的慢性复发性精神疾病，长期慢性应激是诱发抑郁的重要原因之一，应激诱发抑郁症产生的病理生理学机制是目前基础研究的关键问题。已有研究表明伏隔核强啡肽神经元功能的变化在抑郁形成过程中起关键作用，谷氨酸神经纤维是调节伏隔核内强啡肽释放的主要递质。相对于其他脑区（如，海马，额叶）到伏隔核的谷氨酸投射只支配该脑区某一区域的强啡肽神经元，丘脑室旁核的谷氨酸投射支配伏隔核内所有区域强啡肽神经元，因此可能对伏隔核强啡肽的释放起核心作用。下丘脑食欲素神经元参与应激相关的反应，并且丘脑室旁核是接受下丘脑食欲素神经纤维投射最密集的脑区。因此，食欲素-丘脑室旁核-伏隔核通路可能在应激诱发抑郁的形成过程中起关键的调节作用。本研究应用行为学，行为药理学、免疫组织化学与脑定位损毁技术，研究食欲素-丘脑室旁核-伏隔核神经通路在抑郁产生过程中的作用，以期为临床抑郁症的治疗提供新的方法。.本课题首先采用经典的社会争斗行为模式建立了社会挫败抑郁行为模型，在此基础上，通过改变社会应激的参数建立了更稳定的抑郁模型，并且对抑郁行为的测量进行了补充和完善，用于抑郁症状的异质性研究，并尝试用社会争斗模式建立创伤后应激障碍合并抑郁行为的动物模型。在此基础上，通过损毁丘脑室旁核观察其对抑郁行为产生的影响；但结果发现损毁丘脑室旁核对社会挫败诱发的抑郁产生没有显著的作用。因此，需要调整课题的研究方向.根据国际上新近的研究结果表明丘脑室旁核可能在创伤后应激障碍相关的负性记忆的形成和提取中起关键作用及食欲素神经纤维的分布特征及在情绪唤醒中的作用，我们假设丘脑室旁核及其食欲素受体参与负性情绪记忆的形成和表达过程；研究结果表明，（1）损毁丘脑室旁核不影响恐惧记忆的形成和消退，但是抑制恐惧记忆的表达；但对动物的觅食动机没有明显的作用；（2）阻断丘脑室旁核的食欲素受体对恐惧记忆表达没有显著作用，但是有加速恐惧记忆消退的趋势；并且可以抑制恐惧相关线索诱发的惊反射增强；（3）阻断丘脑室旁核的食欲素受体抑制吗啡戒断相关的负性情绪记忆的表达，但对戒断相关的躯体症状及负性记忆的产生没有显著影响；（4）激活丘脑室旁核的食欲素受体诱发应激焦虑样行为反应。这些结果表明丘脑室旁核的食欲素受体是调节应激特别是强烈应激相关的负性情绪记忆的表达。提示食欲素受体可能参与创伤后应激障碍相关的高唤醒症状的形成和表达.