丘脑室旁核-伏隔核通路调控神经性厌食的机制研究

Anorexia nervosa (AN) patients have decision-making disability during both the ill and recovered states, which is characterized by underestimation of the food value and excessive avoidance of the consequences of eating. The efferent from paraventricular thalamus to nucleus accumbens (PVT-NAc) is responsible to the regulation of reward and aversion, suggesting that the PVT-NAc circuit is an important component of the risk-determining center. Our previous study has established that activation of the PVT-NAcSh projection promotes feeding behavior in an approach-avoidance conflict condition; in conditional operant lever press tasks, moreover, activation of the PVT-NAcSh circuit increases motivation to obtain a sucrose reward without changing the anxiety level. We will utilize the activity-based anorexia (ABA) rodent model, combining with optogenetic and in vivo recording technology to further explore changes in the PVT-NAc circuit in AN models, to provide fresh insights into the basic and clinical research of AN.

神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）患者和康复者风险决策能力存在异常，表现为对食物奖赏价值的低估和对进食行为后果的过度规避。丘脑室旁核-伏隔核通路（PVT-NAc）同时参与奖赏价值和厌恶情绪的调控，提示PVT-NAc是风险决策神经环路的重要环节。我们的前期研究证实了伏隔核壳区（NAcSh）神经元活性与风险决策行为的相关性，并且进一步发现了PVT-NAcSh通路介导趋避冲突情况下小鼠的进食决策行为，而在操作式条件反射任务中，激活PVT-NAcSh可以增加进食动机，但不产生厌恶情绪，然而更为精细的神经通路机制有待阐明。我们将利用过度运动引起的神经性厌食症模型（Activity-based anorexia, ABA），利用光遗传学技术结合在体多通道记录，深入研究PVT-NAc介导风险决策行为的神经环路和突触机制，为AN的理论研究和临床脑深部刺激疗法提供新的思路。

进食障碍的其中一种表现是强迫性进食，尤其是过度摄取高热量，也是导致现今肥胖大流行的主要原因之一。目前很多研究集中在过量的营养造成的外周代谢失衡，但其实摄入的食物也可导致中枢神经系统的改变，其中之一就是进食相关的神经环路。我们的前期研究表明，高脂食物会导致强迫觅糖行为。通过免疫组化染色和在体钙信号记录发现其中一个发生活动异常的脑区是位于背侧第三脑室周围的丘脑室旁核（anterior part of paraventricular thalamus, aPVT），激活该脑区兴奋性神经元活动可诱发正常小鼠的强迫进食行为，抑制该脑区兴奋性神经元活动则可改善高脂食物诱发的强迫觅糖行为。高脂食物同时也导致 aPVT CaMKIIα神经元与其周围的小胶质细胞接触增加，定点失活aPVT小胶质细胞可改善高脂食物诱发的强迫觅食，提示小胶质细胞对 aPVT 的神经活动产生影响。进一步离体电生理记录研究表明，HFD 小鼠以及 PA 体外灌注的 aPVT 神经元放电改变，具体机制需要进一步研究。总之，本项目研究提示高热量食物诱发的进食障碍与神经免疫导致的神经元活性改变相关，为肥胖和进食障碍的预防和治疗提供了新的思路。