基于TLR4受体及炎症信号通路NF-κB，黄芪有效成分对心肌肥厚的作用机制研究

Cardiac hypertrophy is an adaptive physiological process in response to various heart disease .Increased levels of inflammatory cytokines have been described repeatedly in patients with chronic heart failure ,showing a positive correlation with disease severity.Applicants preliminary studies reveal that Astragalus polysaccharide in myocardial hypertrophy showed a good myocardial protection and to improve the inflammatory response in cardiac hypertroph.TLR4 is a pattern recognition receptor ,expressing on cardiovascular system at large, which play an important role in the induction of inflammatory pathway. Cytokines have been implicated in the development of cardiac hypertrophy ,most likely via activation of nuclear factor-kappaB(NF-kB). Astragalus widely used in inflammation heart disease, but the mechanism is not entirely clear .In the present study ,we evaluated the effect of Astragalus effective components,including Astragalus polysaccharides and Astragaloside IV, on the function and expression of inflammation pathways ,such as TLR4/NF-kB signaling pathways ,in cultured neonatal rat cardiomyocytes induced by a various of reasons .To introduce novel therapeutic strategic that the inflammatory Signaling pathway of TLR4/NF-kB ,and intended to explain some underlined mechanism of Astragalus in cardiac hypertrophy .For traditional Chinese medicine in cardiovascular disease in the prevention and cure function provides a new perspective.

心肌肥厚是心脏对所有引起心脏病变的一种适应性反应，是发展为心衰等心血管疾病的危险因素。心肌肥厚时炎症细胞因子增加，其水平是判断心肌肥厚至心衰严重程度及预后的指标。申请者前期研究揭示黄芪多糖在抗心肌肥厚方面呈现出良好的心肌保护作用和改善心肌肥厚中的炎症反应。TLR4是介导炎症信号的重要受体，其在心血管系统普遍存在。炎症因子主要通过激活下游核转录因子- kB（NF-kB)参与心肌肥厚反应。黄芪广泛应用于炎症性心脏病,但对其作用机制尚未完全清楚。本课题首次提出黄芪有效成分（黄芪多糖，黄芪甲苷）可能通过TLR4/NF-kB介导的信号通路改善心肌肥厚的炎症反应。本研究将利用心肌整体肥厚、离体细胞肥大模型，从分子水平对心肌肥厚指标及TLR4/NF-kB等信号指标进行研究。本研究将揭示黄芪有效成分对心肌肥厚发生发展的作用并对作用机制予以新的阐述，为中药在心血管疾病的防治提供依据。

心肌肥厚为心肌为适应体内外各种刺激的一种代偿性反应，然长期肥厚必将失代偿而导致心肌等疾病的发生，因此对心肌肥厚的防治至关重要。肥厚的心肌存在严重的炎症反应，而一系列的炎症应答反应又加重心肌的损伤，引起心肌收缩功能障碍及重构，诱发心衰的发生。TLR4/NF-κB信号通路是介导炎症反应的重要通路，黄芪甲苷和黄芪多糖可以通过该通路参与对心脑肾等器官的保护作用，因此我们提出TLR4/NF-κB通路及其介导的炎症反应参与了心肌肥厚的发生发展过程，而黄芪多糖和黄芪甲苷可通过对该通路的调节和炎症反应的抑制作用防治心肌肥厚的发生。项目实施一年期间，我们着重从TLR4/NF-κB信号通路及炎症反应角度在细胞水平上观察了黄芪多糖和黄芪甲苷对异丙肾上腺素（ISO）、脂多糖和肿瘤坏死因子(TNF-)诱导心肌肥厚的保护作用，在整体动物水平则观察了黄芪甲苷和黄芪多糖对异丙肾上腺素诱导心肌肥厚的保护作用。结果表明一方面ISO诱导的心肌肥厚中TLR4/NF-κB表达上调，血清和心肌组织TNF-,IL-6和IL-1β含量增加。黄芪甲苷和黄芪多糖在抑制ISO诱导心肌肥厚的同时可下调TLR4/NF-κB，抑制血清和心肌组织TNF-,IL-6和IL-1β含量增加。另一方面脂多糖作为TLR4的重要配体，TNF-作为以一种炎症因子可诱导心肌肥厚的发生，并且也存在TLR4/NF-κB同路的激活和其他炎症因子的增加，黄芪甲苷和黄芪多糖也可以抑制脂多糖和TNF-诱导的心肌肥厚，下调炎症信号通路和炎症反应。这些研究成果初步证明了黄芪甲苷和黄芪多糖可通过对TLR4/NF-κB路的调节和炎症反应的抑制防治β受体激动和炎症性心肌肥厚的发生，下一步我们打算在转基因和基因敲除动物水平上进一步验证该结论，并就炎症和能量代谢的关系深入探讨黄芪甲苷和黄芪多糖对心肌肥厚的干预作用。目前就该课题我们以发表SCI论文4篇，国内核心期刊论文2篇，培养研究生8名，培养学术带头人1名，参加国内会议2次。