基于少量细胞的三维基因组技术开发和在肠癌转移研究中的应用

3D genomics is an emerging research area, which focuses on how the higher genome architecture regulates the gene expression and biological functions. There are three levels of 3D genome structures: compartment A/B, topological associated domains (TADs), and chromatin loops. The research of 3D genomics has sharpened our understanding of how 3D genome structures regulate gene expression, such as how remote enhancers regulate a gene, and how insulators block the function of enhancers. The 3D genomics can also help us understand the mechanism of diseases such as cancer. Although the 3D genomics techniques have made great progresses and been applied to many research areas, the cancer 3D genome is poorly understood. This is because of the limitation of traditional 3D genome techniques, which need a large number of cells. Heterogeneity, genomic variation, and the low cell number of clinical cancer samples all impede the application of 3D genomics to cancer research. In this project, which is based on our previous studies, we will first develop a set of new experimental techniques for 3D genomics applications of small cell numbers. Combining with other high-throughput genomic techniques such as RNA-seq, we will study the metastasis of colorectal cancer from the viewpoint of 3D genome. We expect to identify and experimentally validate novel genes regulating the metastasis of colorectal cancers through the 3D genome mechanisms.

三维基因组学从基因组的高级空间结构层面研究基因的表达调控机制与生物学功能。近期研究发现基因组存在三个不同层面的空间结构:活跃/不活跃分区，拓扑相关结构域，环状相互作用。基因组三维结构有助于理解基因的表达调控，如远程的增强子如何调控基因表达，绝缘子如何隔离增强子的调控等，也有助于理解疾病如恶性肿瘤等的发生发展过程。尽管当前三维基因组学实验技术不断更新，应用领域不断扩展，但其在肿瘤研究尤其是临床患者中的应用仍然较少。这主要是因为传统的三维基因组学技术是基于群体细胞和正常细胞，而肿瘤存在异质性并且高度变异，临床样本细胞量较少，这些因素限制了三维基因组学在肿瘤研究中的应用。本项目基于课题组前期工作，将研发基于少量细胞的三维基因组学技术和数据分析算法，并结合表达谱测序等多组学数据进行整合分析，应用于结直肠癌转移问题，发现和验证与肿瘤转移相关的关键基因在基因组三维结构层面的调控。

三维基因组学从基因组的高级空间结构层面研究基因的表达调控机制与生物学功能。近期研究发现基因组存在三个不同层面的空间结构:活跃/不活跃分区，拓扑相关结构域，环状相互作用。基因组三维结构有助于理解基因的表达调控，如远程的增强子如何调控基因表达，绝缘子如何隔离增强子的调控等，也有助于理解疾病如恶性肿瘤等的发生发展过程。尽管当前三维基因组学实验技术不断更新，应用领域不断扩展，但其在肿瘤研究尤其是临床患者中的应用仍然较少。这主要是因为传统的三维基因组学技术是基于群体细胞和正常细胞，而肿瘤存在异质性并且高度变异，临床样本细胞量较少，这些因素限制了三维基因组学在肿瘤研究中的应用。本项目的主要研究成果为：1）研发了基于少量细胞的三维基因组学实验技术，并结合表达谱测序等多组学数据进行整合分析，为其他需要应用少量细胞Hi-C的研究问题提供了实验技术和方法；2）应用三维基因组新技术到结直肠癌转移、大脑演化、血液谱系分化等重要生物问题，为理解结直肠癌发生与转移、小鼠造血谱系分化提供了三维多组学数据资源和动态变化的染色质结构位点和通路，为理解人类大脑演化提供了三维基因组介导从基因型到转录调控、细胞表型的演化机制。