HIF-1a在SCF介导心脏干细胞迁移中的作用研究

近年来成体心脏所拥有的Lin-/c-kit+心脏干细胞(CSC)被认为是修复损伤心肌最理想的细胞类型。申请者前期研究证实，缺血缺氧性损伤后的心肌细胞通过表达干细胞因子（SCF）而诱导CSC迁移至损伤区域进而发挥修复作用，改善心功能。但目前对SCF这一关键趋化因子的表达调控知之甚少。低氧是组织损伤后的重要微环境特征，而低氧诱导因子-1a（HIF-1a）是目前所发现的介导细胞低氧反应最为特异和关键的转录调控因子。有研究表明，SCF基因启动子区存在结合HIF-1a的低氧反应元件，提示SCF属于低氧反应基因。因而我们设想：受损的心肌细胞中可能同样存在HIF-1a/SCF信号通路，通过这一通路的活化来介导CSC的迁移，进而发挥心肌损伤后的修复作用。本项目通过探讨HIF-1a对SCF的表达调控，及其在介导CSC迁移中的作用，完善前期研究，为建立心肌损伤的干细胞治疗策略进一步奠定基础。

心脏干细胞（CSC）被认为是再生损伤心肌组织最理想的细胞类型，而心肌梗死后CSC活化并迁移入梗死区域是修复心肌损伤的关键环节。SCF/c-kit信号通路是CSC最早的激活信号之一，介导了CSC向着损伤区域的迁移。本研究体外实验发现心肌梗死后低氧诱导因子-1α（ HIF-1α）在直接调控SCF的表达中扮演着重要作用，心肌细胞中存在HIF-1α/SCF调控通路并介导CSC体外迁移。应用大鼠心梗模型的体内研究进一步证实HIF-1α对SCF的表达调控在介导CSC体内迁移、分化及改善心功能中发挥作用。本项目把针对CSC的关键趋化因子SCF表达的优化调控作为研究动员CSC迁移的突破口，为推动基于CSC的再生医学由实验向临床应用的迈进奠定基础。