骶丛神经撕脱伤后脊髓前角神经元发生自噬及其机制研究

There are few effective methods for the dysfunction of lower extremity, bladder and sex caused by sacral plexus avulsion. Our previous study on degeneration of spinal anterior horn cells found that the level of apoptosis in spinal anterior horn increased more than the level of survival rate decrease.The phenomenon of autophagy may exist. It is of geeat significance to detect the role of autophagy in this process. There are three parts in this study:1.Demonstrating the existence of autophagy and its motivation. 2.Exploring the mechanism of autophagy and the pathway concerning autophagy. 3.Detecting the influence of autophagy on the survival rate of neurons and its biological significance. This study is the first one to demonstrate the existence of autophagy in the neurons after sacral plexus avulsion. The results are expected to improve the survival rate of neurons in the spinal anterior horn, provide theoretical and experimental basis for clinical treatment of sacral plexus injury ,which is of clinical and social significance.

骶丛神经根性撕脱伤易引起患侧下肢功能障碍，目前治疗困难且疗效欠佳。课题组前期在对大鼠骶丛损伤的研究中发现，脊髓前角神经元的死亡是影响修复效果的主要原因，且脊髓前角神经元的凋亡随时间上升程度远不及其存活率下降程度，分析可能存在自噬性细胞死亡。因此,研究自噬在脊髓前角神经元死亡中的作用具有重要临床意义，目前国内外未见文献报道。本课题分为三部分：1、在体实验明确大鼠骶丛撕脱伤后脊髓前角神经元发生自噬并探索其可能的诱因。2、体外实验探索大鼠原代脊髓神经元细胞发生自噬的相关信号转导通路。3、体外实验进一步研究神经元细胞发生自噬对其存活率的影响，分析损伤环境下自噬发生的生物学意义。本研究不仅提出自噬参与骶丛撕脱伤后脊髓前角神经元死亡的新理论，而且将阐明其发生的机制，还能更为全面的认识自噬对骶丛神经根性撕脱伤后脊髓前角神经元的作用，有望提高脊髓前角神经元的存活率，进而改善骶丛损伤修复疗效。

随着工业和交通的发展，各种高能量创伤所致的不稳定型骨盆骨折有逐年增加的趋势。骨盆后环不稳定如骶骨骨折或骶髂关节脱位易伴发骶丛神经损伤，而骶丛神经损伤的修复一直是临床的尚未解决的难题。课题组前期在对大鼠骶丛撕脱伤的研究中发现，脊髓前角神经元的死亡是影响修复效果的主要原因，因此研究脊髓前角神经元死亡的机制，对于提高脊髓前角神经元的存活率，改善骶丛撕脱损伤疗效有着关键作用。细胞死亡主要分为坏死和程序性的细胞死亡，而程序性细胞死亡又主要分为两种，I型为细胞凋亡，II型是自噬性细胞死亡，课题组前期实验已经证实骶丛神经撕脱后，脊髓前角神经元可发生明显凋亡，且脊髓前角神经元的凋亡随时间上升程度远不及其存活率下降程度，分析此过程可能存在自噬等其他细胞死亡方式。我们通过在体实验首次明确大鼠骶丛撕脱伤后脊髓前角神经元发生自噬并证实外源性HMGB1是其发生的诱因，另外，体外实验发现重组HMGB1可以诱导脊髓原代神经元发生自噬，HMGB1主要通过ERK和JNK通路对神经元自噬起调控作用，神经元的自噬在氧糖剥夺模拟的损伤环境下对其存活起保护作用。本研究结果对骶丛神经根性撕脱伤这一病理生理过程提供了更为全面深入的认识，将有望提高骶丛撕脱伤后脊髓前角神经元的存活率，最终改善骶丛损伤修复疗效。.