深部子宫内膜异位症的弹性超声诊断及影响病灶组织硬度的分子生物学机制

Endometriosis, especially deep endometriosis, severely impacts negatively on the productivity and quality of life in women afflicted with the disease. Due to the lack of understanding of the pathophysiology of deep endometriosis, its diagnosis and management remain a huge challenge. Our recently studies indicate that the extent of lesional fibrosis in deep endometriosis and the number of infiltrated Treg cells are significantly greater than normal endometrium and ovarian endometrioma lesions, and that sensory nerve-derived substance P (SP) accelerates lesional fibrogenesis. In addition, ultrasonic elastography can be very accurate in diagnosing adenomyosis and measuring lesional stiffness, which is found to be correlated positively with the extent of lesional fibrosis. We propose to investigate the molecular mechanisms underlying the fibrogenic process accelerated by SP and Treg cells, investigate and establish the relationship between lesional stiffness, as measured by elastography, and the extent of lesional fibrosis, steroid receptor expression levels, and the concomitant epigenetic changes. We aim to further elucidate the molecular mechanisms of the pathophysiology of endometriosis from the angle of lesional microenvironment, in the hope to provide better practical tools for the diagnosis and treatment of deep endometriosis.

子宫内膜异位症（内异症），尤其是深部内异症，严重影响患者的工作能力和生活质量，但由于对其病理生理不清，诊断治疗非常棘手。我们最近的研究表明：深部内异症病灶的纤维化程度及病灶中浸润的Treg细胞显著高于于正常内膜及其他卵巢内异症病灶，而感觉神经分泌的P物质（SP）等促进病灶纤维化。此外，弹性超声可以有效检测肌腺症病灶组织的硬度，而其硬度和病灶纤维化程度呈正相关。本项目着重研究SP及Treg细胞对深部内异症病灶纤维化的影响及机制，研究、建立弹性超声检测的病灶硬度和病灶纤维化程度、激素受体表达水平及伴随的表观遗传学变化之间的联系，从微环境的角度阐明内异症发生发展的机制，为临床更好地诊治深部内异症提供有用的工具和思路。

子宫内膜异位症（简称为内异症）是育龄妇女最常见的疾病之一, 是痛经、不孕等症状的一个主要病因，其患病率可达6-15%。它虽是一种良性疾病，但具有侵袭、转移、复发等恶性生物学行为。其发病机制尚不明确，药物治疗效果欠佳，手术有疗效但术后复发率高，为妇科一棘手疾病。深部内异症是内异症的一种，但也是所有内异症中对患者影响最大，诊治最棘手的内异症类型。..本课题的研究目的是：.1．.阐明感觉神经细胞分泌的神经肽SP 通过其受体NK1R，协同Treg 等细胞通过调控EM.细胞的DNA 甲基化转移酶DNMTs 及组蛋白去乙酰化酶HDACs，促进EM 细胞的表观遗传学变化，从而促进深部内异症病灶的纤维化进程；.2． 阐明Treg 细胞在深部内异症病灶纤维化过程中的作用；.3． 确定弹性超声检测的深部内异症病灶硬度和纤维化程度及激素受体表达水平的关系，病灶硬度和病灶微血管密度、神经纤维密度和浸润Treg 细胞数目的关系，并确定不同硬度的病灶和表观遗传学变化的程度。..通过大量的体外、体内实验，我们发现并报道了感觉神经细胞分泌的神经肽SP 通过其受体NK1R促进了病灶的上皮-间质转化（EMT）,成纤维细胞-肌成纤维细胞转分化（FMT），及平滑肌化生（SMM）,加速了病灶的发展进程及纤维化。在此基础上，我们建立了第一个小鼠的深部内异症模型，为同行研究深部内异症提供了一个有用、简便、经济的工具。..我们的研究发现: 血小板及Treg细胞通过诱导II型免疫反应，促进病灶的发展和纤维化。此外，EM病灶产生的IL-33可以通过Treg细胞上的受体ST2, 产生促纤维化因子，如TGF-β1,促进病灶的发展及纤维化。..在这些基础上，我们报道了用弹性超声诊断深部内异症并将弹性超声检测结果和病灶的组织形态及免疫组化进行了比较，发现弹性超声检测的病灶硬度和病灶的纤维化程度高度相关。而弹性超声可以较好地检测出妇科检查或普通超声检测不到的微小病灶，所以可以显著提高诊断深部内异症的准确率。..这些结果均已发表，也为我们提高临床深部内异症的诊治水平提供了思路。