基于JAK2/STAT3信号通路探讨RBP4对血管平滑肌细胞增殖的影响及维生素D的干预作用

Retinol binding protein 4 (RBP4) is the specific carrier of retinol secreted by liver and adipose tissue, which plays a role in the pathogenesis of IR and IR related diseases by mediating glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. Recent studies indicated that RBP4 is related with the occurrence of T2DM complicated with macroangiopathy, but the concrete mechanism is still unknown. As a kind of nutrient, Vitamin D not only plays a classic role in calcium homeostasis and bone metabolism, but also participates in inflammation, IR, diabetes and cardiovascular diseases. Janus kinase 2 / signal transducer and activator of transcription 3 (JAK2/STAT3) signal pathway involves in the development of atherosclerosis by regulating the proliferation of vascular smooth muscle cell (VSMC). Based on the animal experiment and vitro experiment, this study investigates the effect of JAK2/STAT3 signal pathway mediated by RBP4 on stimulating VSMC proliferation so as to further survey the pathogenesis of RBP4 involved in diabetic macroangiopathy and explore the mechanism of vitamin D intervention on RBP4 and VSMC proliferation.This study will provide an insight into the mechanisms of diabetic macroangiopathy and broaden the knowledge of preventive measures.

视黄醇结合蛋白4（RBP4）是肝脏和脂肪组织分泌的视黄醇的特异性载体，通过调控糖脂代谢及胰岛素敏感性参与胰岛素抵抗（IR）及IR相关疾病的发生。近年来的研究显示RBP4与糖尿病大血管病变的发生关系密切，具体机制尚不明确。维生素D作为人体必需营养素，除了调节钙磷代谢，还参与炎症、IR等病理生理过程，与心血管疾病、糖尿病的发生相关。酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路介导了血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖、迁移，参与动脉粥样硬化的发生。本研究通过动物及细胞实验，探讨RBP4介导JAK2/STAT3信号通路对VSMC增殖、迁移的影响，以期研究RBP4在糖尿病大血管病变发生过程中的作用，同时通过观察维生素D对RBP4的调节及VSMC增殖的影响，探讨其对大血管病变的保护机制。本研究的如期完成将有助于为糖尿病大血管病变的发病机制及防治措施提供新的理论和实验依据。

大血管病变是T2DM的慢性并发症之一，它已成为糖尿病患者致残和致死的主要原因，因此早期筛查危险因素、明确发病机理、制定预防措施对于延缓大血管病变的发生起至关重要的作用。近年来的研究表明血管平滑肌细胞增殖、迁移是糖尿病大血管病变的病理基础之一，但具体机制尚不明确。课题组前期的研究表明，脂肪因子视黄醇结合蛋白4参与了糖尿病大血管病变的发生，维生素D可下调RBP4的表达，对糖尿病大血管病变有保护作用。本研究通过动物及细胞实验，探讨RBP4、维生素D对VSMC增殖、迁移的影响，以及其在糖尿病大血管病变发生过程中的作用。动物实验发现经RBP4腹腔注射的大鼠，其主动脉HE染色示主动脉内大量血管平滑肌细胞迁移、增殖，形成明显的斑块。相较于单纯糖尿病组大鼠，该组大鼠主动脉JAK2、STAT3、cyclin D1、bcl-2表达均升高，而经维生素D干预后，JAK2、STAT3、cyclin D1、bcl-2表达下降。细胞实验结果显示，高糖环境下，RBP4过表达组细胞，增殖迁移明显增加，JAK2、STAT3、cyclin D1、bcl-2表达增加，经维生素D干预后，细胞增殖迁移能力下降，JAK2、STAT3、cyclin D1、bcl-2表达下降，且呈浓度和时间依赖性。因此，我们得出RBP4通过JAK2/STAT3信号通路促进VSMC增殖、迁移，从而促进糖尿病大血管病变的发生，维生素D可改善RBP4/JAK2/STAT3通路介导的VSMC增殖迁移，对糖尿病大血管病变有保护作用。