基于两步嵌插机理的抗肿瘤β-咔啉设计与3 D QSAR研究

DNA嵌插剂是临床广泛应用的最重要的一类抗肿瘤药物，开发β-咔啉类DNA嵌插剂一直是药物化学最有兴趣的一个研究领域。文献认为，高效的β咔啉类DNA嵌插剂应当含Anchor、Linker和Activator三个基本元素。申请人发现，在低毒的β-咔啉的Stacking和嵌插两步机制中Stacking为关键步骤。本项目拟合成48种由Anchor、Linker和Activator三个基本元素构成以Stacking为关键步骤的β-咔啉类嵌插剂，评价它们的体外抗肿瘤活性、测定它们对CT DNA双链的Stacking速度常数、评价它们的体内抗肿瘤活性、分析3DQSAR、进行柔性分子对接。通过进一步揭示Anchor、Linker和Activator三个基本元素对活性的影响以及进一步阐明Stacking对毒性的影响，设立高效低毒β-咔啉类嵌插剂分子设计模板，为发展β-咔啉类抗肿瘤创新药物提供候选化合物。

β-咔啉类DNA嵌插剂是抗肿瘤药物的最有兴趣的一个研究领域。申请人发现，在低毒的β-咔啉的Stacking和嵌插两步机制中Stacking 为关键步骤。按照此思路本项目合成48 种由Anchor、Linker 和Activator三个基本元素构成以Stacking 为关键步骤的β-咔啉类嵌插剂。建立了Anchor、Linker、 Activator和Stacking四位一体的高效低毒β-咔啉嵌插剂分子设计模板。揭露了这种四位一体的β-咔啉嵌插剂分子设计模板不仅可满足高效和低毒二位一体的设计要求，而且可满足高效、低毒和逆转耐药三位一体的设计要求。例如在89 µmol/kg剂量下N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸在抑制荷瘤小鼠肿瘤生长、保持体重增长和保持脾指数等方面都明显超过阿糖胞苷；LD50大于500 mg/kg；可逆转对阿霉素耐药的宫颈癌细胞对阿霉素的敏感性。形成了DS 2.1 ligandfit支持下的柔性分子对接、UV滴定、CD滴定、荧光滴定、CT DNA黏度、CT DNA热变形温度和PBR322 DNA电泳相结合的分子水平的嵌插效应评价体系。该项目的资助下在国际知名期刊发表了6篇SCI论文(累计影响因子16.44)。同期，负责人为第一作者的学术论文4篇(累计影响因子9.641)。申请了7项国家发明专利。此外，负责人还参与发表了与该项目相关的15篇的学术论文(累计影响因子49.286)。在该项目实施期间，负责人还协助培养了4名博士研究生和4名硕士研究生。