III型钠磷转运蛋白2（PiT2）功能与IBGC发生分子机制

Idiopathic basal ganglia calcification (IBGC) is a genetic condition characterized by symmetric calcification in the basal ganglia and other brain regions, a wide spectrum of neuropsychiatric symptoms, including seizures, chronic headache, dementia, and psychosis etc. Its causative genes and the underlying pathophysiology have remained elusive. Here, we identified some mutations in SLC20A2 in IBGC-affected families of varied ancestry. To our knowledge, this is the first gene linked to the IBGC disease and that mutations in this gene are distributed worldwide. The SLC20A2 gene encoded type III sodium-dependent phosphate transporter 2 (PiT2) that belongs to the inorganic phosphate (Pi) transporter family. It is not fully aware of the PiT2's functions. How is the IBGC disease resulted in by PiT2 mutations? In this study, we will further identify the PiT2 mutational category by mutation analysis of SLC20A2 gene in many patients with IBGC. We will analyze the system function of PiT2, firstly, from interaction protein and signal transduction in Pi sensing, and the changes of Pi transport and membrane potential by the SLC20A2 gene mutations in molecular and cellular level in vitro. Secondly, from the effects in individual development by knock out and knock in SLC20A2 homologous genes of fruit flies and mice in vivo. We will find the mechanism of action in Pi transport and signal transduction from PiT2 and reveal fine molecular pathogenic mechanism of IBGC. It is very important significance for searching drug targets and developing drugs for cure IBGC disease.

特发性脑基底节钙化（IBGC）是以基底节和大脑其它部位发生对称性钙化为特征，表现神经系统锥体外系临床症状（癫痫、慢性头痛、痴呆和精神病等）的一种遗传病，其发病分子机制不清楚。本课题组前期工作克隆了首个IBGC致病基因SLC20A2，SLC20A2编码一种III型钠磷共转蛋白2（PiT2）。PiT2功能如何？其突变如何导致IBGC发生呢？本研究拟收集更多IBGC患者对该基因进行突变分析，进一步确定突变类型；从体外（分子水平研究该基因的相互作用蛋白及其在Pi感应的信号通路作用；细胞水平研究基因突变导致Pi转运功能变化和膜电位改变）和体内（模式动物水平研究该基因在个体发育中的作用及其突变导致人类IBGC发生机制）对SLC20A2进行系统功能分析，阐明PiT2在Pi转运和信号转导中的作用机制，揭示IBGC致病精细分子机制，为开发相关治疗药物奠定基础。

特发性脑基底节钙化（IBGC）是以基底节和大脑其它部位发生对称性钙化为特征，表现神经系统锥体外系临床症状（癫痫、慢性头痛、痴呆和精神病等）的一种遗传病，其发病分子机制不清楚本课题组发现IBGC第一个致病基因SLC20A2，50%的IBGC患者是由该基因突变所致，但没有相应的治疗药物。本研究从分子、细胞和个体水平对SLC20A2进行系统功能分析，对开发针对性防治药物有重要意义。 .在该项目资助下，鉴定15个IBGC家系和25例散发IBGC患者，发现8个SLC20A2突变，其中7个新突变，1个PDGFB基因新突变，一个PDGFRB突变；发现只要有SLC20A2突变，颅内钙化发生率100%，但有临床表型的为64%，不同家系或同一个家系内的不同患者有不同的临床表型，与钙化的程度有关；发现导致IBGC的PiT2突变导致Pi转运障碍的机制之一是SLC20A2 突变导致其编码的PiT2蛋白电生理活性降低或无活性；同时发现PiT2一个新的功能即通过与MAP1B互作对神经突起发育起重要作用；成功构建小鼠slc20a2-KO和KI模型，发现纯合slc20a2-KO和KI小鼠模拟了人类IBGC表型；发现防治IBGC疾病的药物SYM及该药物抑制颅内钙化的机制；构建了SLC20A2 突变的果蝇模型，发现点突变和KO果蝇胚胎均致死，RNAi果蝇神经肌肉接头发育异常。.参加14次国内学术交流会议和4次国际学术会议，34篇摘要参与交流，其中做大会和分组报告交流的有14篇。.在国际著名学术刊物上发表8篇标注该基金项目的论文，其中6篇SCI论文（影响因子大于10的1篇，大于5的两篇，大于4的3篇），2篇中文期刊。未标注该基金的9篇SCI，其中影响因子大于10的两篇。.培养博士生6名、硕士生8名（均已毕业）和博士后两名。