磷脂酶A2敏感的肿瘤高靶向前药自组装体

肿瘤组织的一般特征包括：1）高表达磷脂酶A2（sPLA2），快速水解甘油磷脂的sn-2基团；2）组织液pH值一般比正常组织低，可达6.5左右；3）治疗多采用复方给药提高药效；4）长循环纳米体系通过EPR效应产生较强肿瘤靶向性。自组装药物传递系统（SADDS）是两亲前药自组装形成的纳米组装体。基于上述原理，本项目设计了磷脂酶A2敏感的肿瘤高靶向前药自组装体。设计制备在甘油sn-1位连接脂肪酰基或烷基，在sn-2位连接酰基化药物1，在sn-3位连接磷酰基药物2的两亲前药，在其组装体上逐级插入长循环材料和pH敏感材料，最终自组装体同时具有sPLA2敏感、pH敏感、高效载药、肿瘤高靶向和药物控释的效果。研究内容包括设计合成两亲前药，制备各级靶向性自组装体，研究理化性质和体内外作用，探讨规律，获得高度肿瘤靶向性、良好药物控释性和高药效。本项目为肿瘤治疗提供了一种新型给药系统。

本项目根据肿瘤组织高表达磷脂酶A2（PLA2）的特点，设计了新型的基于甘油骨架的自组装药物传递系统。该系统在体内靶向肿瘤组织，并被磷脂酶A2快速降解释放出药物和单脂肪醚甘油酯，都能起到杀灭癌细胞作用。目前本项目已制备了两种磷脂酶A2敏感的前药自组装体：（1）：1-十八烷基-2-(5-氟尿嘧啶)N-乙酰-3-齐多夫定磷酰甘油（OFZG）；（2）1-十八烷基-2-共轭亚油酰-3-(N-苯甲酰-3’-乙酰)-吉西他滨磷酰甘油（OLGPG）。考察了OFZG和OLGPG的Langmuir膜，判断其两亲性，以及与其他组分组合后对膜的影响。OFZG有一条长脂肪链和两个极性头，所以临界胶束浓度稍大，通过添加胆固醇和吐温80，通过注入法得到稳定的囊泡状纳米组装体，对PLA2敏感，体外有较好的抗肿瘤细胞药效，静脉注射后较快清除，体内抗肿瘤效果是5-氟尿嘧啶的10倍。OLGPG有两条长脂肪链和一个极性头，结构类似磷脂，注入法得到囊泡状纳米自组装体，初步试验证明体内有一定抗肿瘤效果。