典型工业与环境毒物致癌作用与机制的计算毒理学研究

The structure-carcinogenicity relationship for toxicants is a research focus in computational toxicology. But how to study structure-carcinogenicity relationship according to the mechanism of toxicants and how to develop a reasonable way to introduce computational toxicology to the toxicity evaluation of toxicants are important science problems. Based on the research we have undertaken, this project intends to take non-receptor-mediated N-nitroso compounds and receptor-mediated aromatic carcinogenic compounds as examples, respectively, build 2D model using enhanced replacement method to select TOPS-MODE descriptors and 3D model using molecular docking coupled with CoMFA to study genotoxicity and carcinogenic effects and the corresponding mechanisms of these two types of compounds. Furthermore, we will find out new markers which are closely related to the carcinogenic effects of genotoxicity discrimination model for carcinogenicity screening of new compounds through the consistency analysis. And the carcinogenic effects of untested N-methyl-N-nitrosotoluene-4-sulfonamide and diindeno [1, 2, 3-c, D-1', 2', 3', -I, M] peryrene selected from two types of compounds will be evaluated and predicted through QSAR model and biomarkers of carcinogenic effects, meanwhile the carcinogenic effects will be tested through traditional toxicology tests. Finally, we will explore the feasibility of QSAR model and its results in risk assessment of the new compound carcinogenic effects, and provide scientific basis for the safety assessment and health standards of new compounds.

毒物致癌性构效关系是计算毒理学的研究热点。但如何根据化学致癌原理主导毒物致癌作用与机制的QSAR研究、如何制定科学方案将计算毒理学引入毒物安全评价是计算毒理学面临的重要科学问题。本项目在已有研究基础上，以非受体介导的N-亚硝基化合物和受体介导的芳烃类化合物为代表，分别应用TOPS-MODE结合增强替代方法和与分子对接技术相结合的CoMFA方法构建2D和3D模型，研究两类化合物的致癌作用及机制。通过对模型的相关性分析，筛选出与致癌作用相关的致遗传毒性模型作为其致癌性判别的生物标志模型。进一步选择尚未进行毒理学评价的N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺和茚并[ 1, 2, 3-cd ]芘，利用所建模型预测和评价致癌作用及致癌代表性生物标志，并应用毒理学实验进行致遗传毒性比较评价与验证，探讨QSAR模型及其结果在致癌危险度评价中应用的可行性，并为新型化合物的安全评价与卫生标准的制定提供科学依据。

计算毒理学是将计算技术、分子生物学与毒理学整合进行化合物毒性预测和风险评估的新兴技术。定量结构-性质/活性关系(Quantitative Structure-Property/Activity Relationship，QSPR/QSAR)是目前计算毒理学研究热点之一。本项目选择N-亚硝基化合物、卤代芳烃、芳香胺和常见农药等我国典型工业毒物和环境污染物应用QSPR/QSAR方法对其致癌性相关的活性与机制进行了研究。.1. N-亚硝基化合物致癌性和致肝癌特异性QSPR研究.对111个N-亚硝基化合物是否致癌用线性判别分析进行了研究，模型中的描述符参数说明N-亚硝基化合物的致癌性与键偶极矩、偶极性/极化率的比值有关。.用2个TOPS-MODE描述符建立了判别80个N-亚硝基化合物是否致肝癌的预测模型。计算了分子子结构对致肝癌特异性的贡献，从化合物分子角度分析了致肝癌特异性现象。.2. 多氯二苯并呋喃的芳香受体亲和力全息QSAR研究.应用全息QSAR研究了多氯二苯并呋喃的芳香受体亲和力，通过优化碎片区分和分子碎片大小参数，全息QSAR非交叉和交叉验证相关系数分别为0.913和0.736，化合物亲和力的模型预测值与实验值具有较好的一致性，结果表明模型具有较好预测能力。.3. 基于分子对接的卤代芳烃化合物芳烃受体亲和力3D-QSAR研究.采用同源模建方法建立了芳香烃受体配体结合区三级结构。78个卤代芳烃被对接进芳烃受体配体结合区，建立了基于分子对接构象比较分子力场（CoMFA）和比较分子相似指数分析（CoMSIA）3D-QSAR模型。.4. Ames试验与QSAR模型结合对芳香胺致癌活性的预测作用初步研究.为探索Ames试验结果对预测芳香胺致癌性的作用，应用描述符或描述符与Ames结果结合建立多个预测芳香胺致癌性模型，不同模型比较发现描述符与Ames结果结合的模型与仅含结构描述符模型的预测准确率差异不具统计学意义。.5. 常见农药生物富集因子线性和非线性模型研究.对107种常见农药生物富集因子用多元线性回归、多层感知器神经网络和投影寻踪回归进行了研究。模型中的描述符暗示，农药的极性，亲脂性，水溶性和空间立体结构，及R-CX-R，C – Cl和C – N等分子子结构对其生物富集因子具有重要影响。.本项目先后发表论文8篇，其中SCI收录7篇,EI收录1篇。