消退素（Resolvins）治疗化疗诱发的周围神经病变及病理痛的细胞分子机制研究

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and its related neuropathic pain severely decrease the life quality of cancer patients. To date, there are no pharmacological treatments to relieve CIPN-related neuropathic pain. The endogenous lipid mediators, such as the resolvins, including RvE1 and RvD1, which derived from ω-3 polyunsaturated fatty acids, have powerful anti-inflammatory and pro-resolution effects. Our recent work showed that resolvins can effectively relieve inflammatory pain, reduce inflammation and inhibit neuronal hyperexcitability in spinal cord. Based on these previous observations, this study will use a multidisciplinary approach, including behavioral testing, immunohistochemistry, myeloperoxidase （MPO） activity assay, ELISA, and fluorescence quantitative PCR , to explore the effects of RvE1 and RvD1 on the prevention and treatment of paclitaxel-induced CIPN and its related neuropathic pain and the underlying molecular and cellular mechanisms.This study will provide evidence for application of resolvins to prevent and treat CIPN and neuropathic pain.

化疗药物诱发的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)及神经病理性疼痛，严重影响癌症患者的生存质量，目前临床上尚无有效的药物疗法。源于ω-3多不饱和脂肪酸的内源性脂类介质，如消退素（resolvins），具有超强抗炎和促消退（pro-resolution）作用。我们的前期研究表明Resolvins (如RvE1和RvD1) 能有效缓解炎症性疼痛，减轻炎症和抑制脊髓神经元超兴奋。本申项欲运用行为学测试，免疫组化，myeloperoxidase (MPO)活性测定，ELISA和荧光定量PCR等多学科手段，验明RvE1和RvD1对紫杉醇诱导CIPN及相关神经病理性疼痛的预防和治疗作用，并探索其可能涉及的分子细胞机制。本项目将为探索应用Resolvins预防和治疗CIPN及相关神经病理性疼痛贡献理论基础并提供参考依据。

随着临床抗癌化疗药物的广泛使用，化疗药物诱导周围神经病变（CIPN）和疼痛的发病率逐年升高。然而临床上尚无有效的治疗手段。研发新的治疗策略以缓解CIPN 以及神经病理性疼痛，已成为疼痛医学研究的重点和热点问题。本课题主要集中研究消退素（Resolvins）缓解化疗药物诱导的外周神经病变及病理痛的分子机制。我们的研究结果表明，消退素（RvD1）能有效抑制紫杉醇诱导的小鼠的神经病理性痛行为。荧光定量PCR分析结果表明，消退素能抑制紫杉醇诱导的脊髓星形胶质细胞的激活，包括星形胶质细胞标记物GFAP以及促炎细胞因子（如TNF-alpha、IL-1beta等）表达的上调。免疫荧光染色的结果表明，消退素能抑制紫杉醇诱导的外周背根神经节（DRG）内巨噬细胞的浸润。此外，消退素对紫杉醇诱导的外周皮肤表皮神经末梢（PGP9.5免疫阳性信号）的丢失有明显抑制。因此，我们的结果提示，消退素主要通过抑制外周DRG和脊髓神经炎症来缓解紫杉醇诱导的神经病变和疼痛。本课题的研究成果强化了神经炎症在化疗药物诱导的外周神经病变和疼痛有重要的作用，不仅具有重要的学术创新意义，并且提示靶向消退素及其受体信号通路可能对临床治疗化疗药物诱导的外周神经病变和疼痛有指导意义。本课题除按原定计划完成研究内容，还进行了扩展，主要探讨了气体信号分子硫化氢对长春新碱诱导的化疗痛的治疗作用以及脑下行去甲肾上腺素能系统的功能性重建治疗大鼠帕金森病相关疼痛的机制。