HMGB1介导的自噬在LN肾小球足细胞骨架重排及蛋白尿中的作用及机制研究

As the most life-threatening complication of SLE, LN has high morbidity and mortlity, most renal biopsies of LN patients associated with podocyte foot morphological change, which is the activator ofproteinura，a major feature of lupus nephritis. Altough there are increasing evidences supporting that autophagy, acting as a “double-edged sword” , plays a pivotal role in the pathologic of podocyte damage, but mechanism is not clear. our previously studies had demonstrated the importance of HMGB1 in LN pathogenesis, in this study, we want to confirm its role and reveal the formation mechanism of proteinura though explore the relationship between HMGB1, autophagy and podocyte cytoskeleton protein-nestin, and to open new perspective in developing therapeutic strategies for LN.

LN的发病率持续上升但治愈率低。蛋白尿作为LN肾损伤的主要临床表现，主要由足细胞骨架重排所导致的滤过膜损伤造成，自噬与足细胞损伤的关系得到越来越多的关注。我们前期实验已经证实HMGB1与LN发生的密切关系但具体机制并不清楚。本课题拟通过临床标本，体外实验及动物实验相结合，探讨HMGB1与足细胞自噬及骨架重排的关系，证实HMGB1参与LN肾小球足细胞损伤中的具体作用机制，揭示LN蛋白尿的形成机制，为探明LN发病机制提供理论基础，为寻找新的治疗靶点提供新的思路。

狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN)作为系统性红斑狼疮的主要并发症，发病率较高并难以治愈。LN临床表现多种多样，长期大量蛋白尿是其主要临床表现之一，也是预后不良的标志，而肾小球硬化则是终末期LN的主要原因，探明LN的发病机制尤为重要。本研究通过临床标本，体外实验及动物实验相结合，探讨了LN患者肾小球足细胞自噬水平升高与骨架重排及蛋白尿三者之间存在密切联系，结果发现高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)可显著上调足细胞自噬水平，敲除中间丝蛋白Nestin可能加重LN模型小鼠足细胞损伤及蛋白尿形成，而HMGB1及其相关受体Toll样受体2（Toll like receptor2， TLR2）的敲除则可缓解LN小鼠模型肾小球系膜细胞的损伤，以上结果提示中间丝蛋白nestin可能在LN足细胞损伤中发挥了保护性作用，而炎症因子HMGB1可能通过诱导足细胞自噬及凋亡水平的改变参与了足细胞骨架重排及蛋白尿形成，同时HMGB1还可能通过与系膜细胞表面TLR2受体结合促进系膜细胞增殖及细胞外基质沉积，参与LN肾小球硬化进程。以上研究结果为阐明LN发病机制，揭示蛋白尿形成原因提供了理论依据，同时明确了HMGB1及Nestin在LN发病机制中的作用及可能机制，为寻找新的LN的治疗靶点提供理论依据。