肠道微生物在原发性胆汁性胆管炎不同发展阶段作用机制研究

Primary biliary cholangitis is an autoimmune cholestatic liver disease caused by progressive destruction of immune-mediated liver injury. The etiology and pathogenesis of the disease is not yet clear, The biliary disease often relapses in PBC patients even after liver transplantation. Effective therapeutic methods for PBC are limited because of the difficulty in studying primary immune events of PBC and the obscure in illustrating the autoimmune mechanisms of biliary ductular damage. A series of studies demonstrated a strong correlation between gut microbes and immune diseases, initiating a series of studies investigating the role of intestinal microorganisms as a trigger of PBC. But the mechanism remains unclear. The project will take advantage of dnTGFβRII transgenic mice which will develop the immunological and pathological features similar to PBC patients as a model to investigate the mechanism of gut microbes caused immune disorder in PBC. Specific aims of this program are stated as follows: 1) To investigate the role of gut microbe inthe PBC mouse mode and explore the relevance between them; 2) To explore the role of intestinal flora in development of PBC-like liver inflammation; 3) To explore the role of typical microorganisms in intestinal flora in the pathogenesis of PBC model. Based on the PBC mouse model, this project is to explore the role of in the pathogenesis of autoimmune liver disease and reveal its cellular molecular mechanism, so as to provide a theoretical basis for elucidating the pathogenesis of autoimmune liver disease and developing an effective treatment program.

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由于免疫系统攻击自身肝脏而引发的慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病。该疾病的病因和发病机理尚不清楚，接受肝脏移植的PBC病人也有很高的复发率，现阶段缺乏有效的治疗手段。研究表明肠道菌群的改变与免疫疾病存在密切关联，肠道微生物在PBC发展中起重要作用，但具体作用机制不明。本项目将利用与PBC患者相似的免疫学及病理学特征的dnTGFβRII转基因小鼠为模型，对肠道微生物在PBC中不同发病阶段的作用机制进行深入研究，具体内容如下：1）明确肠道菌群在PBC模型鼠发病不同阶段与临床不同分期的变化及相关性探究；2）探究肠道菌群在PBC样肝脏炎症中的作用；3）探究肠道菌群中典型微生物参与PBC模型鼠疾病发生过程的机制。本项目以PBC模型鼠为研究平台，探讨肠道微生物在自身免疫肝病发生过程中的作用，揭示其细胞分子学机制，为阐明自身免疫肝病的发病机理及制定有效治疗方案提供理论依据。

背景：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由于免疫系统攻击自身肝脏而引发的慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病。该疾病的病因和发病机理尚不清楚，现阶段缺乏有效的治疗手段。肠道微生物在PBC发展中起重要作用，但具体作用机制不明。.主要研究内容：本项目利用dnTGFβRII转基因小鼠为模型，对肠道微生物在PBC中不同发病阶段的作用机制进行研究，明确肠道菌群在PBC模型鼠发病不同阶段与临床不同分期的变化及相关性探究；探究肠道菌群在PBC样肝脏炎症中的作用；探究肠道菌群中典型微生物参与PBC模型鼠疾病发生过程的机制。.重要结果及关键数据：与野生型小鼠相比，dnTGFβRII小鼠肠道微生物群的丰富性和多样性显著降低；在PBC模型小鼠的发病过程中，其疾病的加重可能与另支菌属（Alistipes）的减少有关；肠道菌群导致PBC的发生发展需要遗传背景的参与；肠道菌群及其特定的代谢产物可能通过调控肝脏中巨噬细胞的自噬水平从而影响模型小鼠PBC的发病过程；与人类PBC疾病的女性高发差异一致，雌性的dnTGFβRII模型小鼠比雄性的模型小鼠表现出更严重的胆管炎症状；肠道菌群异常是导致模型鼠脾脏肿大的重要原因，且与肝脏病理损伤相关；不同的促炎细胞因子在PBC发病过程中调节不同的效应因子功能，他们共同组成的细胞因子网络推动疾病的发展。.科学意义：研究肠道微生物在PBC不同发病阶段中的作用，为研究人类中细菌感染和PBC发病的关系提供有价值的实验资料，为此类疾病的早期诊断和不同发病阶段精准治疗提供了理论依据。