不对称串联反应构建手性多环化合物的研究

Polycyclic units are important building blocks for the conversion of many biologically active compounds and therapeutics. The asymmetric cascade reaction represents an environmentally benign, atom-economic way to construct highly functionalized polycyclic compounds carrying multiple chiral centers. We wish to study the highly enantioselective synthesis of polycyclic compounds via the process combination of an intermolecular Michael addition and an intramolecular [4+2] cycloaddition in this project. Firstly, the interaction between cyclohexadienone-tethered α-acetoxymethyl allenoate and hetero nucleophile such as amine, with the assistance of a base by a similar addition–elimination process, leads to the formation of push–pull dienamine. It will then undergo chiral metal-complex-promoted desymmetric intramolecular [4+2] cycloaddition via a stepwise Michael–Michael-addition process to give the desired optically active polycyclic products. Meanwhile, the intermolecular Michael addition/intramolecular [4+2] cycloaddition cascade of cyclohexadienone-tethered allenoate and indole will be described for the selective construction of polycyclic indoline. Furthermore, the catalytic system will be further optimized to realize practical synthesis of valuable polycyclic compound. This research will have important guiding significance for the further development of cascade reactions, as well as the discovery of biologically active compounds.

构建具有潜在生物活性的手性多环骨架是具有挑战性的科学问题。本项目基于结合分子间Michael反应与分子内[4+2]环加成反应的策略，不对称合成多官能团、多手性中心的多环化合物。该方法具有环境友好、原子经济的特性，体现了重要的基础研究价值。具体从联烯酸酯的Michael反应出发，胺、醇、硫醇等杂原子亲核试剂在碱性添加剂作用下与1-醋酸酯亚甲醇联烯酸酯通过加成-消除过程形成具有1,4-两亲性的中间体，继而在金属配合物催化下，与环己二烯酮发生不对称分子内[4+2]环加成反应，去对称化，制备多官能团的手性多环化合物。进一步巧妙地利用吲哚与联烯酸酯的Michael反应直接构建双烯体，通过不对称分子内[4+2]反应实现多环吲哚生物碱类的合成。在此基础上，通过进一步优化催化过程，建立大量制备手性多环化合物的体系。这一研究对于发掘潜在生物活性分子以及拓宽不对称串联反应策略的应用范围具有重要指导意义。

本项目基于串联反应构筑具有潜在生物活性的挑战性多环骨架；利用分子间Michael加成反应以及分子内[4+2]环加成反应的串联反应策略，高效合成多官能团、多手性中心的多环化合物。研究表明：（1）在合成所设计底物过程中，碘化亚铜能促进丙炔基－环己二烯酮与重氮酯的插入反应，生成含有联烯酸酯结构的环己烯酮产物，无法获得含有联烯酸酯结构的环己二烯酮底物；（2）在面临最初设计的分子内[4+2]环加成反应的挑战时，同时研究分子间不对成[4+2]环加成反应，利用手性一价金配合物催化联烯酮原料原位生成多取代呋喃衍生物，再催化其与亚胺以及α,β-不饱和亚胺的反应；（3）此外，还开展了基于氨基酸衍生的有机小分子膦催化联烯酮底物与邻亚甲基苯醌、α,β-不饱和亚胺及亚胺之间的不对称[4+2]环加成反应，以高产率、高选择性地合成了一系列手性多环衍生物；（4）基于芳炔中间体，实现了其与不饱和烯烃、氮杂富烯之间的可控串联反应，合成多样性杂环化合物。研究期间共发表文章九篇，其中通讯作者文章八篇，申请专利一项。