胰岛素/IGF-I信号通路在痴呆发病中的平衡调控机制和干预策略研究

随着人口老龄化加剧,痴呆已经成为当前危害人类健康最严重的疾病之一,其中以早老性痴呆(AD)和血管性痴呆(VaD)最为常见，迄今未有理想的干预策略。新近的研究提示，尽管诱因和病理症状存在差异，AD和VaD的发生与发展都与脑内物质代谢和能量紊乱有关，而作为与这些物质代谢密切相关的胰岛素/IGF-I信号通路在脑内的作用则日渐受到研究者的关注。基于这些研究基础以及缺乏有效治疗药物的现状，本项目拟采用多种痴呆（AD和VaD）相关的动物模型系统研究不同发病阶段胰岛素/IGF-I信号通路的变化，分析其与痴呆发病关键因素beta淀粉样蛋白、缺血等重要因素等之间的相互关系，并通过研究参与物质、能量代谢的重要蛋白- - AMPK信号通路，以期阐明调控痴呆发病中物质能量代谢紊乱的关键分子靶标，为寻找有效的痴呆治疗药物提供重要的线索和理论依据。

痴呆(AD/VaD)是进行型的神经退行性疾病，患者随着病情的发展逐渐丧失学习记忆功能以及日常生活自理能力，给病患及其家属带来了沉重的经济和精神负担。目前的主要治疗策略多数局限于改善症状，而不能从根本上阻止疾病的发生发展。AD/VaD的发生和发展有多因素参与，迄今仍然缺乏明确定论。越来越多的研究提示代谢性疾病例如糖尿病和肥胖是AD/VaD发病的高危因素，痴呆和糖尿病患者出现同样的衰老相关病理生理特征，提示AD/VaD很有可能是机体多种因素综合作用导致的“脑代谢紊乱症”。因此迫切需要研究机体能量代谢重要通路和细胞器功能——胰岛素/IGF-1信号通路和线粒体功能与AD/VaD诱发因素Abeta和缺血损伤之间的关系以及阐明确切的分子机制。本项目应用 APP/PS1转基因动物系统研究年龄相关的外周和中枢胰岛素/IGF-1信号通路变化和线粒体功能缺损，并对缺血损伤不同时程后大脑和视网膜线粒体功能、炎症反应等病变过程进行了系统研究。此外，通过基因、蛋白、受体多个层次及细胞、整体多个水平系统深入研究本项目首次证实AD治疗药物石杉碱甲和多奈哌齐可能通过阻断A在线粒体内的聚集从而对抗Abeta诱发的线粒体功能缺损。通过上述研究进一步揭示了AD/VaD早期Abeta级联变化尤其是Abeta寡聚化和胞内聚集与胰岛素/IGF-1信号通路异常的重要关联，并且应用药效小分子探针发现阻断线粒体内Abeta聚集可能是潜在的AD干预靶标，为研发新型的AD/VaD药物提供了重要线索和依据。通过本项目研究，项目负责人发表唯一通讯SCI论文7篇和中文综述1篇，申请专利2项，培养博士研究生5名。