利用MLL融合蛋白的内在肿瘤抑制活性进行MLL白血病靶向治疗的转化研究

Leukemias with MLL translocation portend poor prognosis and are commonly refractory to conventional chemotherapies. Like many of the known oncogenes, MLL fusions also possess the intrinsic tumor suppression activity. Appropriate levels of MLL-fusions are required to induce leukemia, whereas their overexpression appears detrimental to cells. We found leukemogenic MLL-fusions could be induced through pharmacological means, compromising MLL leukemia cells and conferring in vitro preclinical benefits. Interestingly, only precursor-B lymphoid but not myeloid MLL leukemia cells are exquisitely sensitive to bortezomib, a proteasome inhibitor utilized in clinics, exhibiting a highly cell-type, oncogene specific manners. Hence, it is plausible to exploit inherent tumor-suppressor properties of individual oncogenic fusions to treat specific cancers. In this proposed proposal, we will determine the underlying mechanistic basis and demonstrating the in vivo preclinical feasibility in selective killing of precursor-B lymphoid MLL leukemia cells by disrupting the MLL-AF4 homeostasis with proteasome inhibitors. Our study will offer a proof-of-principle clinical prototype that turns oncogenic fusions into intrinsic suicidal machinery.

MLL白血病是一种常见的急性白血病，预后极差，目前临床上尚无有效治疗手段，亟待开发新型治疗策略。MLL融合基因作为MLL白血病的驱动因素，与多数癌基因相似，除了肿瘤促进活性外,还拥有内在肿瘤抑制活性，表现为过表达时抑制肿瘤生长。我们在多年从事MLL白血病发病机制研究的基础上，发现蛋白酶体抑制剂可以促进MLL融合蛋白在白血病细胞内的进一步积累，使得内在肿瘤抑制活性成为其主要功能，从而特异的杀死MLL白血病细胞，达到靶向治疗的目的。这说明利用MLL融合基因的内在肿瘤抑制活性进行MLL白血病的靶向治疗在理论和实践上是可行的。有趣的是，只有表现为B-ALL而非AML的MLL白血病细胞，才对蛋白酶体抑制剂高度敏感。本项目将对蛋白酶体抑制剂特异地在B-ALL的MLL白血病细胞中诱发内在肿瘤抑制活性，产生细胞毒性的分子机制进行深入研究，并且对该新型靶向治疗策略进行临床前研究，为其临床转化应用打下基础。

MLL白血病是一种常见的急性白血病，预后极差，目前临床上尚无有效治疗手段，亟待开发新型治疗策略。MLL融合基因作为MLL白血病的驱动因素，与多数癌基因相似，除了肿瘤促进活性外,还拥有内在肿瘤抑制活性，表现为过表达时抑制肿瘤生长。我们在多年从事MLL白血病发病机制研究的基础上，发现蛋白酶体抑制剂可以促进MLL融合蛋白在白血病细胞内的进一步积累，使得内在肿瘤抑制活性成为其主要功能，从而特异的杀死MLL白血病细胞，达到靶向治疗的目的。这说明利用MLL融合基因的内在肿瘤抑制活性进行MLL白血病的靶向治疗在理论和实践上是可行的。有趣的是，只有表现为B-ALL而非AML的MLL白血病细胞，才对蛋白酶体抑制剂高度敏感。本项目对蛋白酶体抑制剂特异地在B-ALL的MLL白血病细胞中诱发内在肿瘤抑制活性，产生细胞毒性的分子机制进行了深入研究。我们发现只有在表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞中，MLL融合蛋白可以通过B细胞特异转录因子PAX5募集转录延伸因子pTEFb，促进细胞周期抑制因子p27的表达，从而引起细胞周期阻滞。AML白血病细胞因为缺乏PAX5，而非MLL白血病的其它pro-B ALL细胞因为没有MLL融合蛋白，都不能募集pTEFb，因此都不能诱导p27的表达。另一方面，在pro-B MLL白血病细胞中，蛋白酶体抑制剂可以通过上调Caspase-8的表达，活化tBID来促进细胞凋亡的发生。我们进一步用动物模型证实了蛋白酶体抑制剂能显著延缓MLL白血病模型的进展。根据这些临床前研究的发现，我们收集了5例MLL白血病病人进行了临床研究。与预期相符，只有表现为pro-B ALL的MLL白血病病人对蛋白酶体抑制剂治疗有反应，并且其中一例病人更是获得了长达一年多的完全缓解。值得注意的是，这些病人都是事先化疗失败后才加入到我们的临床研究中的。这项成果不仅为MLL白血病这一难治疾病提供了新的有效治疗方案，而且证明了通过调控癌基因本身具有的肿瘤抑制活性来治疗肿瘤的可行性，为其它肿瘤的治疗提供了新的思路。