应用代谢组学研究单纯性心衰大鼠模型和相关新药的作用机理

AGEs及其蛋白交联结构是导致老年性及糖尿病性舒张性心衰的一个重要因素，以此为靶标开发新的药物需要相应的动物模型。本课题综合利用色质联用和NMR等代谢组学技术研究舒张性心衰大鼠模型在建模过程中不同阶段的生化代谢变化及其相应的病理生理指标，通过与糖尿病模型、高血压模型以及正常对照大鼠进行差异比较，获得其特征代谢谱，并通过多元统计分析和模式识别方法，发现舒张性心衰的生化特征和代谢标志物。通过与传统指标进行比较，寻找代谢模式和病理生理指标间的相关性，对模型的建立进行验证和确认，并初步探讨疾病发生发展的分子机制。进而研究已有药物ALT-711和研发中的新药C36等对该模型大鼠作用后引起的代谢和病理改变，进一步确证舒张性心衰的代谢标志物。本课题的研究结果将为进一步的新药筛选提供新的策略和思路，也为探讨舒张性心衰的发病机理提供新的线索。

本项目成功建立了单纯舒张性心衰大鼠模型，并利用代谢组学这一系统生物学的重要手段，监测和评价了心衰大鼠模型在不同建模时间段内源性代谢谱的变化，形成了适合心衰模型大鼠血液、尿液代谢组学分析的特定方法和数据处理模式，同时系统性评价了心衰模型、糖尿病模型及高血压模型代谢轮廓的差异，获得了特征代谢谱，并通过多元统计分析和模式识别方法，发现了单纯舒张性心衰的生化特征和代谢标志物。在此基础上，给予心衰模型大鼠AGEs及其交联结构相关药物ALT-711和研发中的新药C36，对药物导致的代谢谱变化进行完整分析，并进一步确证舒张性心衰的代谢标志物。结果显示，药物C36对机体内源性代谢物的影响与ALT-711较为接近，与缬沙坦相差较大。本课题的研究结果能够为相关新药的筛选提供新的策略和思路，也为探讨舒张性心衰的发病机理提供了新的线索。