蛋白激酶BRSK2增强胰腺导管癌细胞耐受糖饥饿能力的分子机制研究

肿瘤细胞生长迅速，代谢旺盛，实体肿瘤组织中常出现低糖、低氧及酸性等应激微环境，引发内质网应激反应。处于应激环境的部分肿瘤细胞可以通过调控具有保护作用的未折叠蛋白反应，诱导糖调节蛋白Grp78、含缬酪肽蛋白VCP/P97 等分子上调表达，对抗氧化应激,抑制凋亡，存活的细胞向恶性方向发展。胰腺癌组织中的血管相比其它组织肿瘤更为非常稀少，乏氧、低糖情况更为普遍。胰腺组织来源的肿瘤细胞株耐受营养饥饿的能力要强于其它组织来源的肿瘤细胞株。我们检测发现蛋白激酶基因BRSK2，特异性地在胰腺导管癌细胞株PANC-1中表达；BRSK2在无糖培养条件下能被上调表达，增强导管癌细胞耐受糖饥饿能力；筛选发现BRSK2能与VCP蛋白相互作用。我们希望进一步深入开展研究，证实BRSK2对VCP磷酸化能增强胰腺导管癌耐受糖饥饿的能力。为胰腺癌的预防和治疗提供新的理论依据和基础。

在项目研究过程中，我们检测发现蛋白激酶基因 BRSK2在胰腺导管癌中高表达，在胰腺癌细胞株中削减BRSK2的表达，显著降低其耐受糖饥饿能力。裸鼠成瘤实验中，稳定消减BRSK2基因的PANC-1细胞瘤体生长速度慢于对照组，并且瘤体的体积小于对照组。消减BRSK2的胰腺癌细胞系PANC-1和Miapaca-2的生长在阿霉素等四种化疗药物的作用下生长受到更明显的抑制,由阿霉素引起的细胞凋亡与对照组相比显著增加。通过免疫共沉淀实验(Co-IP)发现BRSK2与内质网应激调控蛋白VCP/P97 (含缬酪肽蛋白)能够直接互作;外源表达BRSK2蛋白引起VCP 底物CD3δ表达量减少，消减内源BRSK2蛋白引起CD3δ表达量增多，进一步提示BRSK2 通过调控VCP 活性下调 CD-3δ 蛋白量；以上研究结果提示BRSK2是一个能用于筛选治疗胰腺癌药物的潜在靶点。.通过分析BRSK2在有丝分裂过程中的定位情况，发现BRSK2同时是一个中心体相关蛋白，它在有丝分裂过程中的周期性降解受APC/Cdh1介导的泛素连接酶复合体调控。.以上研究结果整理成论文，已有4篇SCI论文发表，协助培养博士研究生2名。