S-腺苷同型半胱氨酸水解酶在狼疮性肾炎中对T细胞介导炎症效应的调控机制研究

S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase (SAHH) plays a key role in the S-Adenosylmethionine(SAM)-dependent cellular methyltransferase reactions, which are essential for methylation of DNA, RNA, proteins, and phospholipids. We proved that targeted in SAHH exerted therapeutic activity in systemic lupus erythematosus (SLE) mice, suppressed the activation and expansion of pathogenic T cells, ameliorated the renal inflammation and damage. We also found the expression of SAHH elevated in lymphocyte of lupus-prone mice, in accordence with the increase of renal infiltration of activated T cell. On the basis of previous results, further studies would be conducted to investigate the modulation mechanisms of SAHH on the abnormal activation of T cell and renal parenchymal cells in lupus nephrtis, explore how the SAHH modulated methyltransferase reactions modify the methylation patterns of DNA, histone and signaling molecules in pathogenic T cell and renal parenchymal cells in lupus-prone animal models. This project will provide experimental evidence and fundamental basis for the following research on SAHH inhibitors, and throw light on the investigation of new target for SLE therapy.

S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）在调节生物体转甲基化反应中处于核心地位，参与多种大分子介导的免疫细胞功能和机体病理损伤。前期研究发现，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠中，随着疾病进展，SAHH表达水平不断升高，同时肾脏浸润的活化型T细胞比例显著增多；抑制SAHH能够产生免疫抑制效应，缓解SLE小鼠肾脏炎症反应及病理损伤，抑制致病性T细胞的扩增及活化。上述结果提示，SAHH对狼疮性肾炎中T细胞介导的免疫炎症发挥调控作用，本项目将基于狼疮性肾炎动物模型，围绕SAHH调控的转甲基化反应，深入研究其对细胞功能性大分子（DNA、组蛋白、信号分子等）的修饰调控；对肾脏病灶部位T淋巴细胞及肾脏固有细胞的功能调控；对机体炎症反应及疾病发展的影响。本研究旨在探讨SAHH调控的转甲基化反应作为潜在的疾病转归“节点”的可行性；拓宽狼疮性肾炎病理机制的研究思路；同时为狼疮性肾炎的治疗策略提供新线索。

S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）在调节生物体转甲基化反应中处于核心地位，参与多种大分子介导的免疫细胞功能和机体病理损伤。SAHH 调控的功能大分子甲基化反应，参与狼疮性肾炎中T 细胞浸润及炎症应答的过程，涉及包括DNA、组蛋白及信号分子蛋白的广泛修饰。.本项目基于狼疮性肾炎动物模型，围绕SAHH调控的转甲基化反应，深入研究其对肾脏病灶部位T淋巴细胞及肾脏固有细胞的功能调控；对机体炎症反应及疾病发展的影响。本研究旨在探讨SAHH调控的转甲基化反应作为潜在的疾病转归“节点”的可行性；拓宽狼疮性肾炎病理机制的研究思路；同时为狼疮性肾炎的治疗策略提供新线索。.本研究通过体外细胞体系证实，III型SAHH抑制剂DZ2002显著降低炎性因子作用下，小鼠肾小球系膜细胞（SV40）中骨架结构蛋白α-actinin4及膜完整性关键调节激酶Integrin-linked kinase (ILK)水平的升高。同时，我们基于狼疮性肾炎疾病动物，结合蛋白质组学研究分析，获得了肾脏组织病灶的特征性蛋白变化信息。与体外肾实质细胞体系结果相似，α-actinin4及ILK水平在疾病模型动物肾脏中蛋白水平显著升高，SAHH抑制剂DZ2002可干预这一过程。对于狼疮性肾炎模型小鼠血清中随病程进展升高的同型半胱氨酸（Hcy）水平，DZ2002干预后显著降低。上述结果提示，干预SAHH可调控异常的ILK激酶活性，从而减少病理性骨架蛋白α-actinin4的积累。在狼疮性肾炎模型动物中，干预SAHH可显著改善肾脏病理改变，并降低与疾病严重程度正相关的血清Hcy水平，同时纠正肾小球基底膜结构调控蛋白ILK/α-actinin4的异常改变。.研究工作阐明了SAHH对肾实质细胞结构功能的调控作用及机制，明确了III型SAHH抑制剂（DZ2002）在狼疮性肾炎动物模型中产生疗效作用的新机制，同时进一步明确了Hcy作为狼疮性肾炎疾病进程相关以及药物疗效评价的生物标志物的可行性，具有明显的科学意义和应用价值。