基于Nrf2调节巨噬细胞功能探讨补肾防喘片预防AECOPD的“扶正”机制

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) is the main cause of COPD mortality and medical costs. Our multicenter study confirmed that BSFC tablets can reduce the frenquency of AECOPD, but the mechanism is unknown. Alveolar macrophage phagocytosis of bacteria and decreased Glucocorticoid (GC) sensitivity is an important internal cause of the occurrence of AECOPD, Nrf2 participate in the process of the above. We found a novel Nrf2 agonist from BSFC tablets. According to the theory of "Weiqi derived from of Xajiao", combined with the previous basis, we speculated that BSFC tablets may increase the bacterial phagocytosis of macrophages and GC sensitivity via regulating Nrf2. This study intends to evaluate the effects of BSFcC tablets on COPD macrophage GC sensitivity and bacterial phagocytosis, and analyze the and main clinical efficacy indexes correlation. the Western blot, RNA interference, flow cytometry and Nrf2 gene knockout mice were used to reveal the mechanism via Nrf2/HDAC2 Nrf2/MARCO pathway. This study will prove the advantages of treating AECOPD with Bushen herbs.

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD死亡和医疗费用增加的主要原因。我们多中心研究证实，补肾防喘片可显著减少AECOPD次数，但机理不明。已知，肺泡巨噬细胞细菌吞噬能力下降和糖皮质激素（GC）敏感性降低是AECOPD发生的重要内因，Nrf2是调控巨噬细胞功能的关键分子。我们前期从淫羊藿（补肾防喘片君药）中发现了一种新的Nrf2激动剂。根据“巨噬细胞与卫气相关”和“卫出下焦”等理论，结合前期工作，我们推测补肾防喘片可补肾气以助卫气，上调Nrf2，调节巨噬细胞功能，进而预防AECOPD。本研究拟评价补肾防喘片对巨噬细胞GC增敏和细菌吞噬的疗效，并分析其与主要疗效指标的相关性；采用免疫印迹、RNA干扰和基因敲除动物等手段，基于Nrf2/HDAC2和Nrf2/MARCO通路，揭示其调节巨噬细胞功能的机理。该研究有助于明确补肾法预防AECOPD的优势环节，丰富 “卫出下焦”的理论内涵。

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD死亡和医疗费用增加的主要原因。我们既往的多中心临床研究证实，补肾防喘片可显著减少AECOPD次数，但机理不明。已知，肺泡巨噬细胞功能障碍是AECOPD发生的重要内因，Nrf2是调控巨噬细胞功能的关键分子。. 项目组发现补肾防喘片可显著改善COPD大鼠肺功能，减轻气道炎症。从动物实验的角度证实了补肾防喘片防治COPD的疗效。机制研究发现，该抗炎作用与激活巨噬细胞PI3K/AKT-Nrf2通路，进而抑制NF-KB通路有关。项目组还发现补肾防喘片可减少COPD巨噬细胞分泌CXCL10，抑制CXCL10/CXCR3轴，进而减少肺部T淋巴细胞浸润，从巨噬细胞和T细胞交叉绘话的角度揭示补肾防喘片防治COPD的机制。发现三种补肾防喘片主要组分（淫羊藿素、生地梓醇、橙皮素）中仅淫羊藿素可以显著改善氧化应激引起的巨噬细胞糖皮质激素抵抗,同时可以增加Nrf2核转位。发现补肾防喘片主要组分淫羊藿素可通过激活巨噬细胞PI3K/AKT-Nrf2通路，增加Marco表达，进而增加其细菌吞噬能力。采用siRNA敲减Nrf2后，补肾防喘片有效组分淫羊藿素对氧化应激致巨噬细胞糖皮质激素抵抗及细菌吞噬能力下降的改善作用均被逆转。. 项目组正式发表受本项目资助的SCI论文7篇（均为第一标注项目），其中与本项目直接相关的SCI论文2篇（IF分别为4.5和3.6，均为中科院医学2区杂志）。与本项目直接相关投稿SCI论文 1篇。受本项目资助，培养了博士研究生3名，其中2名获得研究生国家奖学金，有1名与本项目直接相关。. 本项目基于Nrf2通路，从巨噬细胞和T细胞交叉绘话的角度，探究补肾防喘片防治COPD的分子机制，为补肾防喘片这一名优中成药产品的临床推广应用提供了科学依据。