骨钙素在动脉粥样硬化发病过程中的调控机制

心血管疾病对人体健康构成的危害已列慢性非感染性疾病的第一位，动脉粥样硬化是导致心、脑血管病变的重要因素。动脉粥样硬化的发病机制复杂，研究发现除代谢综合征等传统因素外，细胞因子对动脉粥样斑块形成具有调控作用。骨钙素是成骨细胞分泌的蛋白，近年发现其不仅与骨代谢有关，而且参与机体能量代谢的调节。本课题组首次在中国人群中发现血清骨钙素水平在糖尿病患者显著降低，并随代谢综合征组分的增加而降低；血清骨钙素水平不仅与基础胰岛素分泌功能正相关，且与2型糖尿病患者降糖治疗后血糖波动幅度的降低密切相关。最近本课题组的研究发现在正常糖耐量人群中血清骨钙素水平依冠脉病变程度加重而降低，与冠状动脉粥样硬化指数呈独立负相关。由此提示骨钙素可能对动脉粥样硬化的发生发展起重要调控作用。目前相关的基础研究在国内外尚属空白。因此，本课题旨在通过体内、体外研究阐明骨钙素对动脉粥样硬化发生发展过程中的关键作用及其他潜在生理功能。

动脉粥样硬化性心血管病变是影响我国民众健康的重要疾病，也是导致死亡的第一位原因。骨钙素是由成骨细胞合成并特异性分泌的含量最多的非胶原蛋白，是骨细胞外基质的组成成分。近年研究显示，少部分骨钙素可进入血循环，其在机体能量及糖脂代谢方面发挥重要作用。本课题从基础和临床两个层面研究了骨钙素干预对于血管损伤早期病变-血管内皮依赖性舒张功能受损及晚期损伤-动脉粥样硬化程度的影响，以及血清骨钙素水平与早期动脉粥样硬化和心血管风险因素的关系。基础研究见到：①骨钙素干预可以显著改善高脂饮食诱导的apoE-/-小鼠的糖脂代谢，增加胰岛素敏感性，减轻炎症反应，显著减轻其肥胖相关的血管内皮依赖的舒张功能受损。②经骨钙素处理后，人脐静脉内皮细胞Akt/eNOS的磷酸化水平显著升高，分离的小鼠胸主动脉血管内皮依赖的舒张功能较对照组明显改善。③骨钙素干预可减轻高脂诱导小鼠胸主动脉粥样硬化的程度。上述结果提示骨钙素可能通过磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶（PI3K/Akt/eNOS）途径发挥其对血管内皮依赖性舒张功能的保护性调节作用。人群研究的成果：①首次报告了血清骨钙素水平与腹内脂肪面积呈显著负相关，血清骨钙素水平是腹腔内脂肪沉积的独立影响因素；②在男性人群中随着血清骨钙素水平的升高，非酒精性脂肪性肝病的患病率呈下降趋势，且血清骨钙素水平是反映非酒精性脂肪肝发生的血清标志物—谷丙转氨酶的独立影响因素；在绝经后女性中，血清骨钙素水平与非酒精性脂肪肝存在显著负性相关；③在绝经后女性中，血清骨钙素水平与代谢综合征密切相关，尤其是与肥胖和高血糖相关，在绝经后女性中骨钙素可能对代谢综合征具有保护作用；④首次报告了在绝经后女性中，血清骨钙素水平与颈动脉内膜中层厚度呈负相关。本课题的研究结果表明血清骨钙素水平与心血管危险因素（中心型肥胖、代谢综合征、非酒精性脂肪肝）及动脉粥样硬化的危险因素呈显著负相关，可能是动脉粥样硬化的保护性因子。该结果将为骨钙素在临床心血管疾病的防治中的作用及机制提供新的证据。