甲状腺激素抵抗综合征临床表型异质性的分子机制研究

Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare inherited disease caused by reduced tissue sensitivity to thyroid hormone. The hallmark of RTH is elevated serum levels of thyroid hormone with unsuppressed thyrotropin (TSH). Although the most common cause of RTH is mutation in T3 ligand binding domain of THRB gene, the molecular basis for the heterogeneity of the RTH phenotype in individuals remains unknown. In previous study, we found three RTH patients with mild clinical manifestations carried common R438H mutation of THRB, while one patient with novel H271D mutation of THRB presented with severe phenotype of delayed mental and physical development. Results showed in vitro study partially explained the cause of severe clinical manifestations, H271D mutant TR markedly impaired transcriptional activity induced by T3. Based upon these findings, the current study is designed to investigate the roles of different mutation in diversity of tissue response of THRB mutant RTH patients and to establish possible correlation between phenotype and genotype for RTH patients. We plan to reveal specific tissue response regulated by thyroid hormone through RNA-seq. In conclusion, our study will better explain the regulation mechanism of thyroid hormone in human body and provide meaningful clues for individualized therapy of RTH patients.

甲状腺激素抵抗综合征（RTH）是由甲状腺激素受体（TR）突变造成的常染色体显性遗传疾病，患者临床表现异质性大，患者严重程度不一，相同个体不同组织甲亢与甲减并存，临床诊治困难。已知分子机制不能解释RTH的临床异质性。前期工作中，我们首次发现THRBH271D突变患者存在发育异常，临床表型严重，而THRBR438H突变患者临床表现较轻且晚发，由此本研究选取上述两种突变为主要研究对象，比较不同THRB基因突变对TR数量、分布与活性的影响，建立不同组织辅调节因子分布图谱，系统评估不同组织中不同THRB基因突变对辅调节因子结合力的影响，进一步建立不同组织TH调控的转录组分数，直接评估THRB基因突变对调控基因转录水平的影响，最后通过临床队列，建立RTH患者基因型与表型关系。从而阐明RTH临床异质性的分子机制，深入理解人体甲状腺激素的生理作用与调控机制。

促甲状腺激素不适当分泌综合征（IST）临床罕见且病因复杂，极易造成临床误诊漏诊。既往研究疾病认为主要由垂体TSH瘤及甲状腺激素抵抗综合征（RTH）构成，然而仍有10%-15%的患者找不到致病原因。本研究旨在中国人群促甲状腺激素不适当分泌综合征（IST）队列中，特别是甲状腺激素抵抗综合征（RTH）探究IST表型异质性原因。课题按照计划要点建立了国内最大规模的中国IST疾病队列，利用队列中人群，阐述了中国人群RTH转折中THRB基因突变类型、频率，发现新H271D突变位点，并验证其与辅调节因子和T3介导的转录活性的改变，验证其为RTH的致病突变。国际首创建立的短期生长抑素抑制试验方法鉴别TSH瘤与RTH，在临床上应用，能有效鉴别诊断甲状腺激素抵抗综合征与促甲状腺激素（TSH）瘤。试验诊断敏感性95%，特异性93.75%，阳性预测率88.89%，并可早于影像学发现极早期垂体TSH瘤。基于二代测序方法自建平台创建先天性甲减panel，对于IST患者THRB阴性患者进行筛查，发现少见及不典型先天性甲减病例。本研究中利用该自建panel鉴别ALB突变为RTH的混淆疾病病因之一。并通过panel筛查诊断了4例RTH类表型的轻型甲状腺过氧化酶（TPO）缺乏综合征患者，并通过功能试验明确了轻度TPO缺乏的患者致病机制。拓展TPO突变表型可为进行性甲状腺肿大、FT3升高，FT3/FT4比例异常，TSH正常的临床表现。为罕见的促甲状腺激素不适当分泌综合征提供了全新的鉴别诊断方法，及其发生分子机制原因。