热休克蛋白Hsp90 C-端调控剂的发现、设计及其化学生物学研究

Hsp90 is considered to stand at the center of oncogenic proteostasis. Inhibition of Hsp90 is a very effective direction for anticancer drug development. Discovery of novel Hsp90 C-terminal modulator is also the main thesis of this project. In previous study we have found that CPUY032018 have a good inhibitory and affinity to Hsp90 C-terminal. Considering the current existing problems of C-terminal modulator, the project will clarify the binding interactions between Hsp90 C-terminal and modulators by using the medicinal chemistry and chemical biology methods with the probe of CPUY032018. We are committed to finding the hotspots of the Hsp90 C-terminal and then developing the novel structure and target-specific Hsp90 C-terminal modulator. Meanwhile we will establish a multi-level system to evaluate the biological activity of modulator. Under this system we will provide one or two candidate compound for anticancer drug research.

热休克蛋白Hsp90与肿瘤的发生发展关系非常密切，针对它开展高效合理的药物分子设计研究具有非常重要的科研价值。本课题组前期研究发现类天然产物CPUY032018对Hsp90 C-端具有较好的结合活性和抑制活性。针对目前C-端调控剂结构单一，靶向性较差等问题，本项目以CPUY032018为探针分子，综合运用药物设计学，信息学和化学生物学等多种技术手段，优化并设计活性分子，深入挖掘Hsp90 C-端与调控剂的作用特征和结合模式，寻找Hsp90 C-端关键热区，以此建立高效准确的研究模型，开发结构新颖、活性明确的Hsp90 C-端调控剂。同时建立多方法联用、多层次交叉验证的生物活性评价体系，确保研究结果合理、可靠、高效。最终实现集发现、分子设计、合成以及生物活性评价于一体的Hsp90 C-端调控剂开发体系，为抗肿瘤药物研究提供候选化合物。

热休克蛋白Hsp90是生物体内重要的分子伴侣蛋白，可以调控大量疾病相关蛋白的成熟与稳定，在癌症、炎症、神经退行性等疾病的发生发展中有非常关键的作用。靶向Hsp90开展新型药物研发具有非常重要的临床意义。.本项目重点围绕肿瘤细胞内Hsp90伴侣系统展开抗肿瘤靶向分子发现、结构优化和机制研究，在靶向抗肿瘤药物的研究中取得了一定的进展：发现了3类结构新颖，活性明确，成药性较优的Hsp90抑制剂，可作为抗肿瘤临床前候选化合物展开进一步的研究。申请或授权专利4项。在J.Med.Chem., Euro J.Med.Chem.等药物化学国际著名杂志发表SCI 学术论文11 篇，其中影响因子大于4的6篇。.以发现安全有效的Hsp90抑制剂为研究目标，本项目主要开展了（1）喹啉类Hsp90抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究。基于计算化学发现了先导物，围绕先导物设计并合成了45个衍生物，进行了构效关系研究。最终发现化合物DDO-5879能够有效的抑制乳腺癌细胞MCF7和SK-Br-3的增殖作用，诱导Hsp90客户蛋白的降解和肿瘤细胞的凋亡，发挥小鼠体内抗肿瘤活性。（2）以前期研究中发现的DDO-5501为先导化合物，开展了基于结构的Hsp90抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究，最终得到Hsp90抑制活性、抗肿瘤细胞增殖活性均显著提升并具有较好理化性质、安全性和药代动力学性质的化合物DDO-5543。（3）以藤黄属类天然产物藤黄酸为先导物发现了结构更为简单、活性更为明确的化合物DDO-5817，设计合成了15个藤黄酸简化物，并对化合物进行了体内外抗肿瘤活性、成药性及生物机制学等研究，得到了活性保持，成药性（水溶性、透膜性）改善的口服有效的新型类天然桥环抗肿瘤候选化合物DDO-5835，其具有结构优化所需的良好化学空间及生物学空间，可作为先导化合物进行进一步优化，为新型抗肿瘤候选药物的开发奠定了坚实的基础。.项目实施过程中，团队成员齐心合力，协作高效。保证了本项目各项研究工作的顺利执行，培养了博士3名，硕士3名。为抗肿瘤药物研究事业培养了合格人才。