长链非编码RNA在内质网应激介导的自噬途径中对于肠黏膜损伤后修复的生物学功能研究

Intestinal mucosal injury is the pathophysiologic basis of the occurrence and development of various diseases. It is of great value to explore the signal transduction pathway during traumatic stress-induced acute intestinal mucosal injury and the following self-repair process. In the previous study, we systematically clarified the role of intestinal trefoil factor (ITF) in the process of intestinal mucosal protection and repair as well as the underlying mechanism; we demonstrated that ITF can activate JAK/STAT3 signaling pathway and initiate ITF transcription. Subsequently, we found that the autophagy of the intestinal mucosa in the burned animal model was enhanced, which was favorable for repair of intestinal mucosa; moreover, we found that long non-coding RNA (lncRNA) played an important role in this process. Based on these results, this program hypothesized that the repair process of the injured intestinal tract is mediated by the "endoplasmic reticulum stress- autophagy-lncRNA-ITF" axis. This project will further provide the experimental basis for treatment of severe gastrointestinal mucosal injury using gene therapy and small-molecule inhibitors.

肠黏膜损伤是多种疾病发生和发展的病理生理学基础，研究烧伤应激后急性肠黏膜损伤过程的信号转导通路以及后续自我修复过程中的分子机制有重要的价值。在前期的研究中，本课题组系统性地阐明了肠三叶因子（ITF）在肠黏膜保护和修复过程中的作用以及相关分子调控机制，并提出了ITF可以激活JAK/STAT3通路并启动自身转录（即“自身诱导”作用）；在后续的研究中，我们又意外发现烧伤动物模型中肠黏膜的自噬能力增强，并且提高自噬水平有利于受损肠黏膜的进一步修复，同时发现长链非编码RNA（lncRNA）在这一过程中起到了重要的调控作用。在本研究中，我们基于前期的研究成果，提出烧伤后肠道可能通过“内质网应激-自噬-lncRNA-ITF”这一途径实现修复的假说，并且将对于这一通路中的细节进行完善。通过对于本通路的研究，我们将进一步给出未来临床中用于实现受损肠黏膜修复的基因治疗与化学小分子抑制剂治疗的实验基础。

肠道被认为是创伤应激的中心器官之一，对肠黏膜屏障功能的研究也成为当前医学领域研究的一个重要课题。因此通过对于机体自然条件下修复肠黏膜的信号通路以及分子机制的研究，可以有助于提出基于这些信号通路的新型肠黏膜修复治理策略。本研究发现，在严重烧伤后小鼠肠道中差异表达的lncRNAs和mRNAs，其中存在154个显著差异lncRNA分子，其中109个上调、45个下调，有1230个显著差异的mRNA分子，其中上调的有462个、下调的有768个；小鼠严重烧伤后肠道组织中内质网应激和自噬水平升高，且自噬的升高可由内质网应激引起，自噬水平的增加可导致lncRNA H19转录水平升高，H19可能是通过let-7g来调控表皮生长因子的肠黏膜损伤后的修复作用；小鼠严重烧伤后肠道组织中lncRNA Bmp1的表达水平升高，并可能通过lncRNA Bmp1/miR-128-3p/PHF6/ PI3K/ AKT途径影响肠上皮细胞的增殖和迁移从而促进受损肠黏膜的修复。本研究不但有助于明确内质网应激，细胞自噬与lncRNA之间的复杂调控关系，还为未来临床上针对于患者肠黏膜屏障损伤后的基于lncRNA的基因治疗以及基于小分子的化学治疗提供了理论和实践基础。