GLIS2蛋白及其对应非编码RNA circGLIS2、GLIS2-AS1协同调控结直肠癌侵袭转移的作用及机制研究

Colorectal cancer invasion and metastasis is the leading cause of death in patients. In our previous study, we identified a circular RNA, circGLIS2, which exhibited high levels of expression in colorectal cancer tissue compared to adjacent tissue. Overexpression of circGLIS2 promoted cell migration. At the genetic level, we discovered and mapped the gene to generate three types of RNA transcripts: the cell sub-localization distribution maps of protein coding RNA GLIS2, circular RNA circGLIS2, and lncRNA GLIS2-AS1. We found that these three types of transcripts cooperate to regulate colorectal cancer invasion and metastasis. On the basis of our previous research, we intend to elucidate the regulatory network of these GLIS2 gene products, granting us insight into the treatment of colorectal cancer and allowing for new target and treatment strategies. Furthermore, circular RNA’s covalently closed (and thus stable) structure makes it a strong biomarker candidate, affording broad prospects in clinical examination. We will use clinical samples to further evaluate circGLIS2’s potential as a diagnostic and prognostic marker. We expect our study to provide a new approach and new marker for clinical colorectal cancer therapy.

结直肠肿瘤的侵袭和转移是造成患者死亡的首要原因。我们前期研究发现circGLIS2在结直肠癌组织中高表达，circGLIS2具有促结直肠癌细胞迁移的能力。在基因层面上，我们发现并绘制了GLIS2基因转录生成三个不同类型的转录本：编码蛋白的GLIS2 mRNA, 环状RNA circGLIS2，长链非编码RNA GLIS2-AS1的细胞亚定位分布图，并证实同一基因的三个不同类型转录本协同调控结直肠癌细胞的侵袭和转移能力。我们拟在前期研究的基础上阐明GLIS2基因三个不同类型的转录本其在结直肠癌细胞侵袭转移过程中的调控网络，以期为结直肠癌的治疗提供新的靶点和治疗策略。同时环状RNA由于其共价闭合环状结构而具有的稳定性是良好的潜在生物标志物，我们还将进一步利用临床样本探讨并评价circGLIS2作为结直肠癌预后预测标志物的价值，以期为临床结直肠癌治疗和预后预测提供新的靶点。

结直肠癌的侵袭和转移是造成患者死亡的首要原因。本项目绘制了GLIS2基因转录生成三个不同类型的转录本：编码蛋白的GLIS2 mRNA, 环状RNA circGLIS2，长链非编码RNA GLIS2-AS1在结直肠癌细胞中亚定位分布图，并分别阐明了circGLIS2和GLIS2蛋白在结直肠癌中的作用及机制。GLIS2基因非编码转录本circGLIS2在结直肠癌组织中高表达，具有促进肿瘤细胞迁移的作用。circGLIS2通过吸附miR-671-5p/激活NF-κB信号通路促结直肠癌细胞侵袭转移,同时circGLIS2高表达的细胞上清能招募外周血来源的淋巴细胞营造一个免疫炎性微环境。GLIS2蛋白通过直接与基质金属蛋白酶MMPs及系列趋化因子的启动子区域结合，启动MMPs和促炎趋化因子的表达，并在裸鼠皮下成瘤动物实验中能够招募巨噬细胞向移植瘤组织中浸润。从基因转录调控水平看在结肠癌细胞中GLIS2基因一旦转录，无论是生成的是circGLI2还是GLIS2蛋白，最终都是通过分泌细胞因子或/和基质金属蛋白酶MMPs来营造一个肿瘤细胞的炎症环境，促进肿瘤的侵袭和转移。以上研究结果不仅鉴定了GLIS2基因是结直肠癌重要的促癌因子，同时也为结直肠癌提供了新诊断和预后预测的生物标志物。