Lnc RNA MIAT调控PFKFB3促进结直肠癌侵袭转移的作用及机制研究

Long non-coding RNA (Lnc RNA) plays an important role in the development of tumor. However, its function and mechanism in tumor invasion and metastasis remain to be elucidated. Lnc RNA microarray experiments showed lnc RNA MIAT was highly expressed in colorectal cancer and promoted tumor cell invasion and metastasis in vitro. mRNA microarray showed glycolytic related gene PFKFB3 which promoted normal angiogenesis and tumor growth was also highly expressed in colorectal cancer, but its role in tumor invasion and metastasis is unclear. By bioinformatics analysis, we identified PFKFB3 as one of the MIAT-targeted genes. Thus, we hypothesize that MIAT may enhance glycolysis and promote invasion and metastasis of colorectal cancer by regulating the expression of PFKFB3. This study aims to establish cell and animal models with high or low expression of MIAT, and to elucidate the effects and mechanisms of MIAT-induced invasion and metastasis of colorectal cancer in vitro and in vivo, which will shed light on the therapy of anti-invasion and metastasis of tumor.

Long non-coding RNA（Lnc RNA）在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,但其在肿瘤侵袭转移中的功能和机制仍有待进一步阐明。我们前期预实验lnc RNA芯片显示lnc RNA MIAT在结直肠癌中高表达，且体外实验证实可以促进肿瘤细胞侵袭转移，mRNA芯片显示促进正常血管生成和肿瘤生长的糖酵解相关基因PFKFB3在结直肠癌中也呈高表达，但其在肿瘤侵袭转移中的作用尚不明确，生物信息学预测发现其是MIAT的潜在靶基因。因此，我们提出假设，MIAT可能通过调控PFKFB3的表达增强糖酵解促进了结直肠癌的侵袭转移。本研究拟建立MIAT高或低表达细胞及动物模型，通过体内体外实验阐明MIAT促进结直肠癌侵袭转移的作用及具体分子机制，为结直肠癌的抗侵袭转移治疗提供新的思路和方向。

结直肠癌最本质也是最重要的生物学特征之一就是肿瘤细胞的侵袭生长和远处转移。恶性肿瘤的侵袭生长和远处转移都需要充足的营养和能量代谢，因此，探讨肿瘤细胞代谢改变及调控机制，不仅可以进一步阐明肿瘤侵袭转移的分子机制，而且可以为抗肿瘤侵袭转移治疗提供新的途径和策略。肿瘤能量代谢方面的研究已经成为热点，其中糖代谢与肿瘤的关系是最早被发现也是目前研究最多的。有研究表明，抑制糖酵解可以明显抑制肿瘤增殖和侵袭转移，显示糖酵解在肿瘤的发生发展中具有重要作用。我们前期研究证明，糖酵解相关基因6-磷酸果糖激酶-2/果糖双磷酸酶-2 3（PFKFB3）在结直肠癌组织中高表达，且可以促进肿瘤细胞的侵袭转移能力，但是具体分子调控机制尚不明确。目前越来越多的研究显示，lnc RNA与人类肿瘤密切相关，在肿瘤的发生、转移和复发中具有重要作用。然而，lncRNA在结直肠癌糖酵解和侵袭转移中的作用及机制尚不十分清楚。.针对上述重要的科学问题，本项目按照研究计划，取得如下发现：1、PFKFB3在结直肠癌组织中表达显著高于相应癌旁组织，与肿瘤的大小、临床分期、淋巴结转移及预后等密切相关，高表达组比低表达组预后差；2、PFKFB3的高表达可以增强结直肠癌的糖酵解水平；3、PFKFB3的高表达可以显著促进结直肠癌细胞的增殖和侵袭转移能力；4、通过数据库筛选并实验鉴定了参与结直肠癌侵袭转移的4个lncRNAs：LINC01093、AC008549、LINC00844和LINC01767，发现其中LINC01093高表达可以促进结直肠癌细胞迁移。.本项目首次筛选并鉴定参与结直肠癌侵袭转移的4个lncRNAs，阐明lnc RNAs和PFKFB3在促进结直肠癌糖酵解及侵袭转移中的作用，为临床上抗肿瘤侵袭转移治疗提供了新的靶点和策略。