供体特异性抗体在肝移植术后缺血性胆道损伤中的发病机制及相关性研究

Ischemic-type biliary lesions (ITBL) is one of the most common and severe complications after liver transplantation. Previous studies suggest that immune-mediated injury of biliary epithelial cells is one of the mechanisms contributing to the development of ITBL. Meanwhile, the generation of donor-specific antibodies (DSA) impairs the function and survival of liver allograft. Our preliminary study shows that ITBL patients have higher DSA positivity rate, and higher DSA titer, than control patients without ITBL. More importantly, patient survival is worse in ITBL patients with DSA than those without DSA formation. Therefore we hypothesize that DSA may bind to the HLA molecules expressed on biliary epithelial cells, which leads to inflammation and cell injury, thereby contributing to the development and progression of ITBL. In this study, we are going to evaluate the clinical significance of DSA monitoring in predicting the development and outcomes of ITBL. In addition, a series of ex vivo experiments will be performed to investigate the role of humoral immunity, such as B lymphocytes and follicular T helper cells, in the pathogenesis of ITBL. Our research may provide new insights into the prevention and treatment of ITBL after liver transplantation.

缺血性胆道损伤（ITBL）是肝移植术后常见且严重的并发症之一，以往研究提示免疫介导的胆管上皮细胞损伤可能是ITBL的发病机制之一。与此同时，器官移植术后供体特异性抗体（DSA）的形成影响着移植物的功能和生存。前期研究中我们发现，肝移植术后ITBL病人的DSA阳性率和滴度要高于对照组。更重要的是，那些DSA阳性ITBL病人的长期生存要显著差于DSA阴性ITBL病人。移植后胆管上皮细胞会异常表达HLA分子，因此我们推测DSA可以通过结合胆管上皮细胞异常表达的HLA，介导一连串免疫反应，总而导致胆管上皮细胞的炎症和损伤，最终促进ITBL的发生和进展。通过本项课题，我们将评价DSA检测在预测ITBL发病和转归中的作用。并通过一系列体外实验，研究DSA及相关体液免疫反应，如B细胞和滤泡辅助性T细胞，在ITBL发生和进展中的细胞免疫学机制。此项研究能够为肝移植术后ITBL的预防和治疗提供理论依据。

缺血性胆道损伤(ITBL)是肝移植术后常见且严重的并发症之一，以往研究提示免疫介导的胆管上皮细胞损伤可能是ITBL的发病机制之一，与此同时，器官移植术后供体特异性抗体(DSA)的形成影响着移植物的功能和生存。前期研究中我们发现，肝移植术后ITBL病人的DSA阳性率和滴度要高于对照组，更重要的是，那些DSA阳性ITBL病人的长期生存要显著差于DSA阴性ITBL病人。移植后胆管上皮细胞会异常表达HLA分子，在本项目的研究中，我们将评价DSA检测在预测ITBL发病和转归中的作用，并通过一系列体外实验,研究DSA及相关体液免疫反应，如B细胞和滤泡辅助性T细胞，在ITBL发生和进展中的细胞免疫学机制。我们的研究显示：新发DSA与ITBL的发生发展密切相关，在ITBL患者中B淋巴细胞和滤泡辅助性T细胞显著升高，免疫组化结果显示在ITBL患者中C4d的表达明显升高，进一步多因素分析显示DSA和ITBL是影响移植物存活的重要因素。此项研究能够为肝移植术后ITBL的预防和治疗提供理论依据。目前本项目已发表2篇研究论文。