IL-22对败血症时免疫反应的调节及机制

Sepsis is a major cause of mortality worldwide characterized by a dysregulated inflammatory response to infection. Acute-phase proteins (APPs) are an evolutionarily conserved family of proteins produced mainly in the liver. Interleukin-22 (IL-22), a recently discovered IL-10 family member, plays a key role in promoting antimicrobial immunity, preventing inflammation and tissue repair at barrier surfaces by binding IL-22R whose expression is exclusively restricted in epithelial cells. Recently, we identified high levels of APPs, antibacterial peptides and TLR signaling modulators in the liver over-expression of IL-22 mice, which indicate IL-22 may play important function during infection. Using a mouse model of polymicrobial sepsis, we found that IL-22 levels were highly elevated after CLP. The liver specific IL-22 TG mice showed significantly increased mortality, serum cytokines and liver neutrophil influx despite higher bacteria clearance. Notably, we also found that the accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) was lost in peritoneal lavage of IL-22TG CLP mice. The functions of MDSCs and IL-22-STAT3-APPs pathways in sepsis need to be further clarify. Taken together, IL-22 does play a role during sepsis, but the underlying mechanism needs to be elucidated. This study will provide essential knowledge between the IL-22,liver, APPs, MDSCs with inflammatory responses during sepsis.

败血症是由于细菌感染而引起的系统性免疫反应综合征，是人类十大致死原因之一。研究发现IL-22能促进粘膜上皮细胞释放抗细菌短肽起抗感染作用，然而 IL-22不能直接作用于免疫细胞，故目前对其调节免疫反应还未见报道。我们在研究IL-22在肝纤维化中的作用时发现，其能够引起肝细胞产生大量急性反应蛋白（APPs），报道显示APPs可诱导髓系抑制细胞（MDSCs）产生，发挥免疫细胞调节功能。提示IL-22可能通过诱导APPs/MDSCs间接调节免疫反应。我们的预实验结果发现，在盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的败血症模型中，高表达IL-22虽抑制了小鼠体内的细菌数，但却导致小鼠免疫反应失调更加严重，本课题将在败血症模型中进一步研究：（1）IL-22对免疫反应的影响。（2）对APPs/MDSCs的影响。（3）IL-22在临床病人中的表达及与免疫反应失调相关性。此项目将为败血症的新型药物开发提供依据。

败血症是由于细菌感染而引起的系统性免疫反应综合征，是人类十大致死原因之一。败血症中细菌感染和后续的免疫反应程度均决定着败血症的转归。之前的研究一致表明IL-22能促进粘膜上皮细胞释放抗细菌短肽起抗感染作用，且免疫细胞上不表达IL-22的受体。在本项目中我们的初衷是研究IL-22除通过抗菌肽抑制感染的细菌数外，是否还存在着对免疫细胞过度激活的直接或间接调控作用，在研究中我们首先发现了在给予IL-22处理的败血症小鼠中存在局部免疫细胞浸润多，但免疫反应却表现为细胞因子分泌显著低于对照组。说明Il-22处理小鼠体内免疫细胞激活受到抑制，在对抑制性细胞分析时发现IL-22处理小鼠体内具有大量具有抑制作用的CD11b+Gr-1high细胞，提示IL-22可能通过某种机制诱导了抑制性细胞产生。后续我们又通过一系列的实验，发现在小鼠骨髓中存在的Lin-SCA1+的髓系祖细胞上表达IL-22受体，并且能够在IL-22的作用下向具有抑制作用的MDSCs转变，通过体内体外实验我们验证了IL-22诱导的MDSCs的抑制作用，提示其可能是在IL-22处理小鼠中抑制免疫过度激活的一个重要原因。并且我们通过采用STATs抑制剂证明了IL-22对抑制剂性细胞的诱导作用依赖于STAT6的激活。我们的研究虽然首次发现IL-22R1的受体表达于Lin-SCA1+的髓系祖细胞上，但关于IL-22受体在其他组织干细胞或祖细胞上的表达已有多篇报道（包括申请人主要参与的在2012年发表的关于IL-22促进肝脏祖细胞增殖的研究），我们的研究结果对于进一步研究IL-22对于髓系细胞的分化增殖等具有重要的提示作用。