开链二级烷基试剂非对映选择性Negishi偶联反应研究

Diasteroseletive cross-coupling reaction of secondary alkyl reagent is a fundamental challege in the field of organic synthetic chemistry. Current related studies focus on cyclic alkyl reagent, whereas rare progress was achieved on open-chain sendary alkyl reagents. Our previous work found that diasteroseletive Negishi cross-coupling of open-chain alkyl reagent could proceed smoothly through the steric and chelating effects ofβ-amido group, which provided a new strategy to control the diasteroselectivity in this regard. Along this controlling strategy, we plan to undergo further study: (1) through the optimization of reaction conditions and judicious design of reaction substrate, extend the scope of substrate in Negishi coupling reaction of open-chain secondary alkyl reagent bearing β/γ-nitrogen or oxygen substituent,and develop new methodology and technology for diasteroselective construction of C(sp3)-C bond; 2) application of the cross-coupling condition in the synthesis of bioactive open-chain amines and alcohols containing multiple chiral centers, and discover reaction mechanism through the cature of reaction intermediate by using modern equipment and chemical calculation for reaction transition-state model. In summary, the project will discover phenomena and law of diasteroselective Negishi coupling reaction of open-chain secondary alkyl reagents bearing β/γ-heteroatom substutents, and provide the theoretical foundation and practical basis for its application in modern organic synthesis.

二级烷基试剂非对映选择性交叉偶联是合成化学中具有挑战性的课题。目前相关研究多集中在环状二级烷基试剂,而开链二级烷基试剂鲜见报道。前期研究利用β-酰氨基的螯合和位阻效应成功调控了开链二级烷基锌Negishi偶联的非对映选择性，提供了一条此类反应非对映选择性调控的新思路。沿着此调控思路，本申请拟开展深入研究：1)通过催化条件的优化及底物的设计，扩宽开链β/γ-氮或氧二级烷基试剂Negishi偶联的底物类型和范围,发展非对映选择性的碳(sp3)-碳键偶联的新方法和技术；2）将该偶联方法与技术应用于潜在生理活性的开链多手性中心的氨、醇类化合物的合成中，并通过现代测试手段捕捉反应中间体和对反应过渡态进行化学计算，阐明反应机理。通过本项目研究，将发现并揭示开链二级烷基试剂非对映选择性Negishi偶联所表现出的现象和规律，为开链二级烷试剂立体选择性交叉偶联在合成中的应用提供理论依据和实践基础。

交叉偶联反应目前已成为有机合成中构建碳–碳键最强大的工具之一，其中含多手性中心的开链β-杂原子二级烷基试剂交叉偶联是合成高生物活性的杂原子化合物重要手段。然而其立体选择性的调控是一个重要但有具有挑战性的课题，目前相关研究多集中在环状二级烷基试剂,而开链二级烷基试剂鲜见报道。本项目研究创新性的利用β-氨基保护基团的螯合或位阻效应来调控了开链二级烷基烷基试剂的交叉偶联的立体选择性，提供了一条此类反应非对映选择性调控的新思路、新方法。项目研究主要内容：1) 可控开链双手性中心β-酰胺基二级烷基锌试剂与芳基卤非对映选择性Negishi偶联。通过催化条件的优化及底物的设计，以及调节N-原子上的保护基团（如小位阻的N-CHO，大位阻的N-C(O)C(Me)2OSi(Me)2t-Bu），实现了高效、立体选择性的开链β-氮二级烷基试剂Negishi偶联,并阐明了反应产物顺/反-（式）可调的机制；2）非对映选择性的β-氨基二级烷卤试剂与芳基卤还原剂交叉偶联研究。采用Ni/Zn/N-Ligand催化体系，在无有机金属试剂参与的情况下，实现了β-氨基二级烷卤试剂非对映选择性的交叉偶联，并阐明立体选择性调节机理，研究为β-氨基二级烷卤试剂非对映选择偶联及其在高生物活性的β-氨基酸衍生物合成应用方面提供新的方法；3）基于烷基偶氮试剂的自由基交叉偶联研究及其在碳（叔）-碳键构建方面的应用，利用偶氮试剂分解而得的自由基片段启动串联反应，通过自由基偶联来构建碳（叔）-碳，实现复杂功能杂环分子的高效，可控合成。总之，本研究初步发现并揭示了开链二级烷基试剂非对映选择性Negishi偶联，以及自由基交叉偶联所表现出的某些现象和规律，为开链二级烷试剂立体选择性交叉偶联在合成中的应用提供理论依据和实践基础。