经脑间质途径应用胞二磷胆碱治疗超早期脑缺血的相关机制与基础研究

经常规(口服与静脉)给药途径的神经保护药物在脑缺血超早期治疗中的效果不理想。经脑间质途径给药是药物绕过血脑屏障而发挥治疗作用的可能途径。目前已证实经脑间质途径提前给予胞二磷胆碱（CDPC）可更有效保护缺血区神经元损伤，但从临床应用角度，利用CDPC经间质途径治疗超早期脑缺血还需阐明以下两方面机制：1、脑缺血后不同脑区脑间质组织通道结构与通道内组织液流动性的病理变化； 2、经尾状核给予CDPC后，药物经脑间质在脑内分布、清除的规律与相关机制。本研究联合应用磁共振成像示踪技术、电感耦合等离子体质谱技术与液相色谱分析技术分析药物经间质途径在脑内分布与清除的规律，阐明脑缺血后不同脑区脑间质结构及组织液流动性的病理改变，进而明确应用CDPC经脑间质途径超早期治疗脑缺血的可行性与有效方案。在上述研究结果的基础上，通过缺血动物模型验证方案有效性，为临床经脑间质途径给药治疗超早期脑梗死提供新思路、新方法。

脑血管病是由各种血管源性脑病变引起的脑功能障碍，脑卒中（又称中风）是急性脑循环障碍迅速导致局限性或弥漫性脑功能缺损的临床事件。目前，国内外治疗急性脑缺血性脑卒中药物可分为两大类，即改善脑血流量药物和脑神经保护药。神经保护药种类比较多，尽管过去10~20年内，各个国家根据脑缺血后神经元的损伤的细胞和分子水平的机理，耗费数百亿美元，开发了各种类型的神经保护药物，例如，美国目前正在进行口服CDPC治疗脑卒中的三期临床试验，但治疗效果并不像动物实验那样令人满意。. 本课题研究了经细胞间隙途径给药治疗脑缺血性中风的方法，并对其发挥作用的机制进行了阐明。（1）阐明了水溶性小分子药物在细胞间隙的分布规律，发现药物在脑内不同脑区的转运存在明显不同的规律。（2）阐明了脑缺血后水溶性小分子药物在细胞间隙分布的变化规律，证实无论经血管途径，还是脑间质途径，在脑缺血性中风发生后，药物在脑内的分布都无法达到全部需要保护的脑区，因此，经间质途径的预防性给药应该是预防脑缺血性中风的折中方案，提示未来对高危人群植入缓释药物或者间断给药泵，保持间质内低浓度神经保护药物是有效预防中风发生的方法。（3）通过预防性给药，明确了胞二磷胆碱预防性治疗脑缺血性中风有效的给药浓度范围为40mmol/L至60mmol/L。（4）量化了药物在脑细胞间隙内的生物物理学行为参数指标，包括扩散、清除系数、半衰期、容积分布等，经间质途径给药的精准计算方法获批美国发明专利（US 9192619 B2）。