经脑间质途径药物分子扩散的数学建模与算法研究

The drug delivery via brain extracellular space (ECS) is a novel method for the treatment of patients with nervous system diseases, and quantitative measurement of water molecules is a fundamental study. Our previous studies have used MRI and Gd-DTPA as contrast agent to image the diffusion, distribution and clearance process of water molecules in brain ECS, the regional micro-structural parameters were calculated on a voxel-by-voxel basis by the modified classic diffusion equation, like brain tortuosity and clearance rate of tracer. Our results demonstrated the diffusion of water molecules had a regional anisotropy and the principle of water molecule diffusion is also distinct in different regions. Although preliminary results can be obtained from the study of the modified classic diffusion equation with a number of assumptions, it is still very hard to approach an efficient assessment for brain ECS structure or to give any individual drug therapy due to its physiological complicacy. The present study aims to build mathematic models to study the structural and physiological characteristics of brain ECS in the whole living rat brain, based on the quantitative analysis of water molecule diffusion in different regions. Our study would provide a significant reference for efficient & quantitative drug delivery via brain ECS in the future.

经脑间质途径给药是治疗神经系统疾病一种新思路,脑细胞外间隙中分子扩散的定量描述是指导经脑间质给药的前提和技术难题。本课题组发明了磁共振示踪法，以Gd-DTPA作为示踪剂，利用核磁共振成像技术显示示踪剂在脑间质内的扩散、分布与清除过程。先对药物在脑间质中的时空分布准确定量，再应用经典扩散方程反演，对像素水平的微观参数进行拟合，最后测量迂曲度、清除率等微观参数。研究结果表明，脑间质内分子扩散表现出不同程度的各向异性，并且不同脑区间质内分子扩散规律也不同。对经典扩散方程及原有假设的研究虽然可以得到大脑脑间质结构的初步信息，但是难以实现对脑间质复杂结构的精确描述，也不能应用于指导对患者的个体化用药。本项目以不同脑区间质扩散进行定量分析为基础，建立基于脑间质内药物在非均匀各向异性介质中扩散的数学模型，并利用数值方法进行求解，从而明确脑间质结构和生理功能的扩散特征，最终实现经脑间质途径精确定量给药。

本项目以定量分析不同脑间质药物扩散的时空分布为基础，建立基于脑间质内药物在非均匀各向异性介质中扩散的数学模型，并利用数值方法进行求解，从而明确脑间质结构和生理功能的扩散特征，最终实现经脑间质途径精确定量给药。为了实现对不同脑区间质扩散进行定量分析，首先，创建了光、磁影像数据采集平台，通过核磁共振成像（MRI）技术获取小分子示踪剂Gd-DTPA在全脑细胞间隙（ISS）的三维可视化时空分布，实现像素水平的微观参数拟合，测量迂曲度、清除率等微观参数；结合激光扫描共聚焦显微镜成像技术（LSCM）和多种给药方法，建立了基于光信号和射频信号源的分子影像数据采集平台；并研究了正常大鼠脑部药物扩散分区的结构特征。该平台符合示踪探针、琼脂糖凝胶、动物模型对信号采集的要求，采集的数据与该数学建模之间有很好的对应关系。第二，建立了数学模型，基于示踪剂的浓度时空分布，设计了数值方法计算方程的扩散系数（D）、流速（u）、体积分数（α），包括示踪剂在脑组织细胞外间隙运动的三维扩散模型、瞬时点源对流扩散模型、连续点源对流扩散模型。第三，对多个脑区进行光、磁成像并研究药物在各个脑区分布的机理，发现分子的扩散与水通道蛋白AQP4及基质的含量有关。第四，应用磁共振示踪技术定量比较了不同时期的大鼠神经胶质瘤细胞外间隙扩散参数。研究发现：随神经 胶质瘤进展，细胞间隙扩散参数发生变化；细胞外基质的含量影响细胞外间隙扩散；本研究有助于我们认识神经胶质瘤微环境，为经间质途径治疗神经胶质瘤提供参考。本课题的数学建模与算法研究结果还可以用于指导其他神经系统疾病的治疗。