NK细胞受体表达在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的作用及机制研究

丙型肝炎病毒（HCV）感染人体后易于慢性化，导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。自然杀伤（NK）细胞既可影响HCV感染后是否慢性化，也与HCV感染后获得性免疫的强度密切相关。初步研究显示：HCV感染慢性化后，NK细胞的数量和功能均发生改变，这与NK细胞表面的抑制性受体和活化性受体密切相关。两类受体分别接受抑制性和活化性信号，两者的平衡决定了NK细胞的活化状态和功能。本课题针对HCV慢性感染者NK细胞的两种不同受体表达情况进行研究，分析其受体表达水平与NK细胞数量、功能变化的相关性；并动态观察干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗对慢性HCV感染者体内NK细胞的抑制性和活化性受体表达的影响，并分析其与抗病毒疗效的相关性。该研究对进一步认识NK细胞在慢性HCV感染中的作用，为发现新的治疗手段及提高干扰素疗效提供理论依据。

慢性HCV感染者中，一部分患者对干扰素联合利巴韦林的治疗敏感，也有约50%患者不敏感。其机制认为与人体内的NK细胞功能相关，而NK细胞的功能与其表面的受体分布相关。本课题针对NK细胞在慢性HCV感染者中对干扰素疗效的机制进行研究，结果发现：1.慢性HCV 感染组外周血NK细胞占淋巴细胞比例为13.8%±0.8%，数量高于正常人11.0%±0.7%；2.慢性HCV 感染组外周血中的NKdim 亚群（62.3%±22.5%）低于正常对照组（P=0.0005），而NK neg 亚群则慢性HCV患者高于正常对照组（P=0.002）；3.慢性HCV感染者经过6个月的抗病毒治疗，NK细胞亚群发生改变，具体表现为NK bright亚群升高（P=0.001），：NKbright 亚群比例治疗前为13.5%±11.6%，治疗后上升为16.9%±10.1%（P=0.001）；NKdim 亚群治疗前为62.3%±22.5%，治疗后下降至54.4%±11.9%（P=0.000）；NKneg 亚群治疗前（22.3%±15.6%）、后（23.7%±11.2%）比较无明显变化（P=0.162）；4.EVR组患者NK表达CD69的水平更高，提示NK细胞的活化与抗病毒疗效有关，HCV感染者CD57的表达水平与健康人无明显差异，但随抗病毒治疗呈下降趋势，且EVR组下降更显著；5.EVR患者NK细胞表面的活化性受体NKP30、NKP44、NKP46表达高于NR组患者，而抑制性受体CD158a、CD158b的表达低于NR组患者，提示NK细胞的活化状态与抗病毒疗效相关；6.RAIL的主要作用是诱导HCV感染细胞的凋亡，其频数在健康人和HCV感染者中无明显差异，但是随着抗病毒治疗，其表达水平逐渐恢复，尤其是发生EVR的患者中升高显著，提示TRAIL的表达与抗病毒疗效有关；7.EVR组患者外周血NK细胞抑制性受体158a数量（28.7%）较健康人群组（29.4%）和Non-EVR组降低（33.17%）。158a数量从高到低依次为：NON-EVR组（33.17%）>健康人群组（29.4%）>EVR组（28.7%）；8.EVR组患者外周血NK细胞抑制性受体158b数量（31.5%）较健康人群组（38.78%）和Non-EVR组低（41.82%）。158b数量从高到低依次为：Non-EVR组（41.82%）>健康人。