新型抗耐药菌头孢类抗生素的设计、合成及优化

The increasing prevalence of hospital and community-acquired infections caused by multidrug-resistant (MDR) bacterial pathogens is limiting the options for effective antibiotic therapy. Ceftobiprole and Cefttaroline listed in the past years as the world's new super anti-MRSA cephalosporins, which brought new breakthrough to antibiotic therapy. Depending on reported research experience, we have studied the QSAR of cephalosporins and modified the structrue of ceftobiprole. Previous studies have shown that cephalosporin with pyrrolidone containing pyridine side chain has good anti-bacterial activity. In order to enhance the penetrability to the bacterial cells, we synthsized a new kind of cephalosporin pyrrolidone structure containing pyridyl ion center through N-alkylation. Comparing with Ceftobiprole, this structure had the same anti-bacterial activity against antibiotic-resistant pathogens, meanwhile, the activity to Gram-negative bacteria improved significantly. Here, we further design and synthesize a series of cephalosporins with pyrrolidone containing quaternary ammonium ionic, and through activity evaluation, we expect to get compounds with better antibacterial activity against antibiotic-resistant pathogens.

细菌耐药性广泛存在，极大增加了细菌感染相关疾病的发病率和死亡率。近年来抗菌药研发缓慢，研究新结构的抗菌药物至关重要。头孢菌素类抗生素是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。其中，近年上市的头孢吡普和头孢洛林酯抗菌谱相似，均对多种常见耐药菌有明显的抑制作用，且可耐受多种β-内酰胺酶。针对该类药物的研究和结构改造，对发现抗菌活性良好的新型抗生素具有重大意义。本课题组前期工作发现，所合成的系列乙烯基头孢吡咯烷酮类季铵离子化合物具有良好的广谱抗菌作用，其中先导物rly-m1抗耐药菌活性与头孢吡普相当，对革兰氏阴性菌活性与头孢洛林酯活性相当，对绿脓杆菌也有较好的疗效，其抗菌活性大大优于现有其他临床药物，且水溶性良好。本课题在前期工作基础上，结合抗耐药菌头孢类抗生素的构效关系特点，进一步设计了四类头孢吡咯烷酮类季铵离子衍生物，希望发现抗耐药菌菌活性更为良好的新型头孢类化合物

细菌耐药性的广泛存在，极大增加了细菌感染相关疾病的发病率和死亡率。近年来抗菌药研发缓慢，研究新结构的抗菌药物成为世界各国政府和研究机构的重大任务。头孢菌素类抗生素是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。其中，近年上市的头孢吡普和头孢洛林酯抗菌谱相似，均对多种常见耐药菌有明显的抑制作用，且可耐受多种β-内酰胺酶。针对该类药物的研究和结构改造，对发现抗菌活性良好的新型抗生素具有重大意义。本课题组前期工作发现，所合成的系列乙烯基头孢吡咯烷酮类季铵离子化合物具有良好的广谱抗菌作用，其中先导物rly-m1抗耐药菌活性与头孢吡普相当，对革兰氏阴性菌活性与头孢洛林酯活性相当，对绿脓杆菌也有较好的疗效，其抗菌活性大大优于现有其他临床药物，且水溶性良好。本课题在前期工作基础上，进一步设计合成了头孢吡咯烷酮类季铵离子衍生物，并通过化学合成和活性测定，发现抗耐药菌菌活性更为良好的潜在先导化合物。