内皮源性硫化氢在雌激素延缓动脉粥样斑块形成中的作用及其机制研究

绝经后女性雌激素缺乏，导致内皮功能失调，动脉粥样硬化（AS）发生率上升。我们的前期工作显示，雌激素可逆转绝经后女性内皮功能失调，但其分子机制尚不明确。最新研究表明，内源性气体硫化氢（H2S）为新型的抗AS信号分子，可有效抑制粥样斑块形成。心血管系统中H2S由胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）催化产生，我们的预实验结果表明，雌激素可促进内皮CSE mRNA和蛋白表达，促进H2S释放。在此基础上，本项目首次探讨H2S在雌激素改善内皮功能、延缓AS斑块形成中的作用与调控机理，内容包括：1、确认雌激素对内皮CSE/H2S的调控作用。2、研究其调控机制，即转录因子Sp1的作用。3、探索H2S在雌激素改善内皮功能中的作用。4、在ApoE-/-小鼠AS模型中，观察H2S在雌激素抗AS中的作用。本研究从H2S这一新视角揭示雌激素抗AS的分子机制，发现雌激素的新靶点，为探索雌激素在各靶组织中的作用机制提供新思路。

本项目主要研究雌激素是否可以通过血管内皮细胞释放硫化氢(H2S)而发挥其抗动脉粥样硬化作用，项目已按计划圆满完成。项目研究结果表明：1. 17beta-雌二醇（E2）可通过与ERalpha受体结合，进一步招募转录因子Sp1，形成ERalpha-Sp1复合物结合至胱硫醚-y-裂解酶（CSE）基因启动子区域的两个Sp1结合位点（转录起始点上游-161，-61位），上调CSE的mRNA转录和蛋白质合成，进而促进血管内皮细胞释放H2S。2. E2可通过促进H2S的释放，促进血管内皮细胞的增殖和迁移能力。3. E2可通过促进H2S的释放，抑制ApoE-/-鼠动脉粥样硬化斑块的形成。上述结果已发表：17β-Estradiol attenuates atherosclerosis development: the possible role of hydrogen sulfide. Int J Cardiol. 2013 Aug 10;167(3):1061-3. （当年影响因子5.509，通讯作者）。4. E2可通过膜受体介导，激活蛋白激酶G（PKG），进而促进CSE的活性增加，快速促进H2S的释放。5. E2可通过快速促进H2S释放，引发胸主动脉舒张。上述结果已发表：17β-estradiol induces vasorelaxation by stimulating endothelial hydrogen sulfide release. Mol Hum Reprod. 2013;19(3):169-76。（当年影响因子4.542，通讯作者）。本研究揭示了雌激素抗动脉粥样硬化效应中的新机制，为雌激素替代疗法合理应用于绝经后女性提供了理论依据。发现了雌激素作用的新靶点H2S，为雌激素在其他器官系统中的生物学效应及其机制研究提供全新的思路。