血管生成素-2在心肌梗死后心肌纤维化中的作用

Angiopoietin-2 (Ang-2)，an important member of angiopoietin family, is a secreted glycoprotein expressed by endothelial cells. Our previous studies showed that serum Ang-2 level was elevated in acute myocardial infarction patients, and was positively correlated with the collagen turnover markers, indicating Ang-2 may participate in cardiac fibrosis after myocardial infarction. Studies have shown Ang-2 could bind to integrins, and integrins play key roles in fibroblast proliferation and activation. Ang-2 could also promote macrophage production of proinflammatory cytokines. Thus, we hypothesized that Ang-2 could promote fibroblast proliferation and collagen production through binding to integrins, and aggravate macrophage production of proinflammatory and profibrotic cytokines, and finally promote cardiac fibrosis after myocardial infarction. This study will first determine the effects of Ang-2 on cardiac fibrosis after myocardial infarction by over expression of Ang-2 and specific block of Ang-2 using si RNA in a murine myocardial infarcion model; and then determine whether Ang-2 could promote fibroblast proliferation and collagen production directely and indirectely in vitro cultured fibroblasts and macrophages. This study will further reveal the effect of Ang-2 in myocardial infarction.

血管生成素-2 (angiopoietin-2，Ang-2) 是血管生成素家族的重要成员之一，为内皮细胞分泌的糖蛋白。我们前期研究显示，急性心肌梗死患者血清Ang-2水平显著升高，且与血清胶原代谢指标呈正相关，提示Ang-2可能参与心肌梗死后心肌纤维化。有研究显示Ang-2可与整合素受体结合，而整合素与成纤维细胞的增殖、活化等有关；并能促进巨噬细胞释放促炎因子，而巨噬细胞在心肌梗死后心肌纤维化中发挥重要作用。因此我们假设，Ang-2通过整合素受体作用于成纤维细胞，并促进巨噬细胞释放促炎和促纤维化细胞因子，最终促进心肌梗死后心肌纤维化。本研究拟在小鼠心肌梗死模型中，用过表达Ang-2和siRNA特异性阻断Ang-2来明确其对心肌梗死后心肌纤维化的影响；为探讨作用机制，拟在体外培养的成纤维细胞和巨噬细胞，探讨其对成纤维细胞的直接和间接作用。本研究将进一步揭示Ang-2在心肌梗死中发挥的作用。

血管生成素-2 (angiopoietin-2，Ang-2) 是血管生成素家族的重要成员之一，为内皮细胞分泌的糖蛋白。我们前期研究显示，急性心肌梗死患者血清Ang-2水平显著升高，并与住院期间心力衰竭的发生显著相关。本研究的临床研究部分，首先探讨了Ang-2在急性心肌梗死后心脏重构中的作用，发现急性心肌梗死患者梗死后3个月的血清Ang-2水平，与左心室射血分数呈显著负相关，与左心室舒张末内径、NT-proBNP呈显著正相关，并与反映心脏纤维化的指标--血清galectin-3水平呈显著正相关。之后进一步探讨了Ang-2在高血压心脏重构中的作用，发现高血压患者中，血清Ang-2水平显著升高，并与超声心动图检查结果反映左心室舒张功能的参数--二尖瓣口舒张早期血流峰速度E与二尖瓣环侧壁舒张早期运动峰速度e’的比值（E/e’）呈显著正相关，与血清galectin-3呈显著正相关；高血压合并左心室肥厚的患者，血清Ang-2水平显著高于不合并左心室肥厚的患者。这些结果提示，Ang-2可能参与急性心肌梗死后和高血压患者的心脏重构。. 细胞试验部分，探讨Ang-2参与心脏重构的机制。结果发现，Ang-2对小鼠心脏成纤维细胞的增殖、分化、胶原合成没有直接刺激作用，但在脂多糖诱导RAW264.7巨噬细胞活化为M1型中，Ang-2可以促进肿瘤坏死因子-a的释放增加，在白介素-4诱导RAW264.7巨噬细胞活化为M2型中，Ang-2可以促进转化生长因子-β1的释放增加；在小鼠心脏成纤维细胞和RAW264.7巨噬细胞的共培养体系中，Ang-2可以促进小鼠心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和胶原合成。. 综上，临床研究提示Ang-2可能参与急性心肌梗死后和高血压患者的心脏重构。细胞实验发现，Ang-2可以通过促进巨噬细胞释放炎症因子和促纤维化生长因子，促进心脏成纤维细胞的分化和胶原合成，促进心脏纤维化。Ang-2可能成为多种疾病引起心脏重构的治疗靶点之一。