野八角萜类分子库的构建和用线虫模型的活性分子快速筛选

植物是发现药物先导化合物的主要来源，但传统的一对一的研究模式太慢，不能满足药物开发的需要。组合化学人工合成的化合物库，采用高通量来快速筛选，但合成的化合物结构不够复杂，活性分子筛出的几率很低。我们结合两种药物开发模式的优点，即采用组合化学建库和快速筛选的理念，构建天然化合物库，用多种药物筛选模型进行多对多的筛选。八角科植物中的萜类结构独特，而相应的活性研究不多，故我们研究几种野八角的化学成分，选其中萜类成分构建野八角萜类化合物库。人类很多疾病相关基因从线虫到人都很保守，可建立人类疾病的线虫模型用于筛选药物。有多种方法用来建立这样的模型。线虫的药物筛选模型方法简单，快速且成本低。本研究选癌症、糖尿病、帕金森症等四种线虫药物筛选模型，筛选野八角中的萜类化合物库，寻找其中的活性成分并探讨可能的构效关系，同时试图建立植物化学活性成分快速筛选模式。

从天然化合物中寻找药物一直是天然药物研究的难点和重点。天然化合物结构复杂独特, 合成困难，但比合成的物质更具生物活性。人工合成的组合化学库因其中的物质过于简单，成功开发出新药的几率很低，但却提出了药物开发的 “组合”的模式。我们把天然药物化学和组合化学的优势结合，建立八角科植物的萜类化合物库；采用四种线虫模型，该药物筛选模型因方法简单、快速、成本低，成为当前快速发展的一种药物筛选新模式，对所建化合物库进行快速筛选，初筛结果经多次复筛验证。结果显示化合物7-α-acetoxydunnianin对 TGF-β信号途径有显著影响，另一化合6-dehydroxyl-7-α-acetoxydunnianin，只是少了一个6-OH，却没有活性，从而判定6位的羟基是活性必须的基团。同时研究还发现中缅八角中莽草酸的含量很高，是莽草酸的新资源。