免疫抑制活性新颖结构三萜类分子的发现与研究

Immunosuppressive agents are very important in modern clinical treatments, however, the selectivity of the existing drugs in vivo is low and long-term use can cause serious side effects. Nowadays, highly selective and effective immunosuppressants are urgently needed in clinic. We will conduct this project to explore immunosuppressants with high efficiency, low toxicity, and high selectivity from Chinese medicinal plants..In previous studies, we identificated a series of triterpenoids with novel skeleton and strong immunosuppressive activity from a folk medicine and accumulated rich experience. Based on traditional use and genetic relationship of medicinal plants and the structure characteristics and the biogenetic pathway of bioactive molecules, we will choose some plants and carry out systematic and in-depth chemical and pharmacological studies to discover a number of novel and immunosuppressive triterpenoids. Additionally, the fine chemistry, conformation in solution, structure optimization, and structure-activity relationship of bioactive molecules will also be studied to develop them to be new immunosuppressive drug leads.

免疫抑制剂具有重要的临床治疗用途，但现有药物选择性不高，长期服用会产生严重毒副作用，临床急需高选择性和疗效更好的品种。本项目拟以药用植物的传统功效为线索，开展相关天然产物化学的研究，以期发现选择性、高活性的新型免疫抑制化合物。在前期研究中，我们已从一民族药物中发现了一系列免疫抑制活性极强、结构新颖的杂三萜类化合物，积累了良好的基础和经验。为此，本研究将根据传统用途、药用植物的亲缘关系、分子结构特征和生源合成途径为向导，选择药用植物，并进行系统的化学和生物活性研究，以发现具有免疫抑制活性、新颖结构的三萜类分子；并对分离获得的免疫抑制活性分子的精细化学结构和在溶液中的构象等进行深入研究，以及对活性分子进行结构优化和构效关系研究，最终希望获得免疫抑制药物先导结构。

本项目超额完成了预定的研究任务，共对8种药用植物进行化学成分和生物活性研究，获得各类化合物180个，其中新化合物49个，新骨架类型7种。经过生物活性筛选，发现各类活性化合物22个，包括免疫抑制、抑制Th17细胞分化、抗肿瘤、抗炎等活性，对部分化合物的药理作用机制进行了研究。. 亮点研究成果包括：1）抑制Th17细胞分化的新骨架二聚二萜和环肽类化合物的发现与药理作用机制研究；2）免疫抑制新骨架甾体化合物的发现与研究；3）抗肿瘤新骨架二萜和三萜化合物的发现和研究；4）雪香兰中4种新骨架化合物的发现与活性研究。. 研究结果已发表论文10篇，包括了Angew. Chem. Int. Ed. 1篇、Org. Lett. 4篇、Chin. J. Chem. 1篇，CCS Chem 1篇, J Org Chem 2篇, J. Asian Nat. Prod. Res. 1篇；申请发明专利1件并已授权。. 本项目基于药用植物的传统功效，采用生源合成途径和化学结构双导向的研究的策略，显著提高了发现新骨架结构的效率，也更大程度的提升了发现生物活性化合物的几率。