骨髓间充质干细胞外泌体通过巨噬细胞改善哮喘免疫失衡的机制研究

Studies have demonstrated that, mesenchymal stem cell (MSC) alleviate airway inflammation and remodeling in asthma by restoring regulatory T cell (Treg). Our previous studies found that, MSC derived exosome can also repair the proliferation and immunosuppressive capacity of Treg in vitro, whereas alleviate airway inflammation of asthma mice. In addition, the ability of MSC exosome is macrophage-dependent, and can be blocked by programmed death ligand 1 (PD-L1) antibody. Therefore, we speculated that PD-L1 expressed on macrophage may play a key role in this process. This project will further investigate on the basis of our previous study, how MSC exosomes augment the expression of PD-L1 on macrophages, promote the proliferation and immune suppression capacity of Treg, and alleviate airway inflammation and remodeling. This will offer a new proof for stem cell therapy of asthma.

骨髓间充质干细胞（MSC）通过修复哮喘患者调节性T细胞（Treg）损伤从而改善哮喘气道炎症及气道重塑，其机制尚未明确。我们的前期研究发现，MSC分泌的外泌体不仅能在体外改善哮喘患者受损的Treg增殖及免疫抑制能力，还能减轻哮喘小鼠的气道炎症。进一步研究发现，上述过程需依赖巨噬细胞介导，并能够被程序性死亡配体（PD-L1）的抗体所阻断。因此，我们合理推测巨噬细胞上的PD-L1可能在MSC外泌体调节Treg过程中起关键作用。本项目拟进一步论证：MSC外泌体是否能上调巨噬细胞PD-L1表达？是否通过上调巨噬细胞PD-L1表达促进T细胞向Treg分化并增强Treg功能、改善哮喘气道炎症及气道重塑？本研究可能为哮喘的干细胞治疗提供新的依据。

既往研究发现，骨髓间充质干细胞（MSC）通过修复哮喘患者调节性T细胞（Treg）损伤从而改善哮喘气道炎症及气道重塑，其机制尚未完全明确。我们的研究发现，MSC分泌的外泌体能够模拟MSC的免疫调节功能，在体外及哮喘小鼠模型中均能改善Treg增殖及免疫抑制能力，从而减轻哮喘患者外周血或小鼠气道的炎症，但外泌体并不直接与T细胞相互作用。进一步探究其机制发现，MSC外泌体对Treg的调节作用需要巨噬细胞介导。在此基础上研究MSC外泌体对巨噬细胞的作用，发现外泌体能够被巨噬细胞吞噬，进而在正常或炎症状态下均能促进巨噬细胞增殖。同时，MSC外泌体还能诱导巨噬细胞向M2型分化，并改善LPS/IFNγ诱发的炎症风暴。近年来，外泌体的临床疗效得到越来越广泛的验证。我们的研究成果进一步验证了，作为MSCs分泌物质的承载体，外泌体能够模拟MSCs的免疫调节功能，并为MSC外泌体用于哮喘临床治疗提供了有力证据。