双阴性T细胞在非酒精性脂肪性肝炎中的保护作用及其机制研究

Regulatory T cells play important role in the development of NASH. We recently found that the percentage of liver Double Negative T cells (DN T cells) were significantly higher than DN T cells in spleen, furthermore, DN T cells increased in the liver in diet induced NASH model and suppressed NASH development. However, the role and the mechanism of DN T cells in NASH development and progression are still unknow. In this study, we aim to determine the dynamic changes of the number and function of liver immune cells in NASH development and progression，reveal the interactions of DN T cells and proinflammatory immune cells in the liver in a NASH model, and explore the innate difference between the liver DN T cells and spleen DN T cells. This study will give support to our better understanding of the liver immune system during the development and progression of NASH and provide a potential immune intervention in the prevention and treatment of NASH.

调节性T细胞在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病中的作用逐渐受到重视。我们前期发现，在正常肝组织中，双阴性T细胞（DNT）占T细胞总数的比率明显高于脾脏等外周淋巴组织，在NASH中，这一比率进一步增加，并具有减轻NASH的作用，然而DNT细胞在NASH发生发展中的具体作用及其机制仍不清楚。我们拟通过NASH动物模型及临床病例标本，首先通过研究肝脏固有的DNT细胞的数量及重要功能分子在NASH发病进程中的演变；进而从细胞互作的角度出发，了解DNT细胞对肝脏不同炎性免疫细胞的调控，及其在NASH发病中的作用机制；最后对比分析肝脏固有DNT细胞与外周淋巴组织（脾脏）DNT细胞在数量及功能上的组织区域特异性三个方面展开研究，对NASH进程中肝脏局部适应性免疫的促炎、抑炎平衡，以及对肝脏免疫的影响产生更加深入乃至全新的理解，从而揭示炎症性改变与肝细胞代谢的相互影响的内在机制。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝硬化、肝癌等终末期肝病的重要病因，发病率逐年上升，已经成为威胁全球公共健康的重要疾病。目前仍然没有有效的治疗手段和药物用于NASH的治疗，是全球研究的热点和难点。NASH是代谢相关性疾病，同时又以肝组织炎症为主要表现的免疫相关性疾病。揭示NASH发生发展的免疫学关键机制，尤其是一些研究较少的免疫细胞亚群的重要作用，对更好地寻找逆转NASH进程的干预靶点和干预措施，具有重要意义，是重要的科学问题和临床难题。.在此课题中，我们首先通过研究肝脏固有的DNT细胞的数量、亚型、重要功能分子在NASH发病进程中的演变，进而从细胞相互作用的角度出发，了解DNT细胞不同亚型对肝脏免疫炎症的截然不同的调控作用。其次，进一步阐明应用DNT细胞作为一种免疫细胞治疗技术，可以显著缓解NASH发生发展及其作业机制。最后收集NASH患者临床病例标本，进一步证实肝内DNT细胞的演变与NASH发生发展的关系。总之，我们通过NASH小鼠模型及临床病例标本的DNT细胞功能的深入探讨，对NASH进程中肝脏局部适应性免疫的促炎、抑炎平衡，以及对肝脏免疫的影响产生更加深入乃至全新的理解。本研究聚焦NASH的免疫调控这一前沿领域，发现了DNT细胞对NASH进展的重要意义，为NASH的早期预防和精准治疗提供了重要的理论基础和依据。同时也为NASH的治疗提供了潜在的免疫细胞治疗技术。.围绕DNT细胞及肝脏免疫，在国自然面上经费支持下，共发表SCI文章6篇，其中包括Nature Communications 2篇，Journal of Autoimmunity 1篇，Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 1篇等。