骨保护素系统基因与外周血管疾病关系的前瞻性遗传学研究

Peripheral artery disease is now known to be associated with equal morbidity and mortality of coronary heart disease, usually using ankle-brachial index for screening and diagnosing at the population level. In our previous prospective population-based study in 3133 Chinese elderly, we firstly studied the prognostic significance of blood pressure ratios and differences across the four limbs. Four-limb blood pressure measurements, compared with ankle-brachial index alone, could detect much more patients with high risk of cardiovascular mortality, and hence might be used for the screening and diagnosing of patients with peripheral artery disease. Osteoprotegerin was firstly found in 1997 and characterized as an important regulation factor in bone metabolisms. Recent studies also found that osteoprotegerin was an important regulation factor in cardiovascular disease, and associated with incident atherosclerosis-related cardiovascular disease. Therefore, osteoprotegerin might play an important role in the pathogenesis, prevention and treatment of peripheral artery disease. In the present research, we will implement a follow-up program on the previous elderly population. Four-limb blood pressure measurements will be performed to diagnosis incident peripheral artery disease. Information on cardiovascular events and death will be collected. Genotyping will be performed on every individual on multiple variation sites of 3 osteoprotegerin system genes. The primary objective of our study is to investigate the association between osteoprotegerin system gene polymorphism, as well as the genetic profile, and incident peripheral artery disease and the cardiovascular events.

外周血管疾病是与冠心病具有等同致残率及致死率的血管性疾病, 在人群水平上常使用踝臂指数来筛选和诊断。课题组先前在3133例中国老年人群的前瞻性研究首次显示，使用四肢间血压差值或比值与单纯使用踝臂指数相比，可筛选出更多存在心血管死亡风险较高的人群，因而在人群水平上可通过测量四肢血压来筛选和诊断外周血管疾病。骨保护素于1997年首次被发现，最初因其在骨骼新陈代谢中有重要调节功能而被大家所认识。近年来研究显示，骨保护素是一种重要的血管调节因子，与动脉粥样硬化性疾病的发病有关，因而推测其可能在外周血管疾病的发病机制和防治中发挥着重要的作用。在本研究中，我们将对先前3000余例老年自然人群进行随访，检测四肢血压诊断新发外周血管疾病，随访心血管并发症及死亡，对骨保护素系统三个基因的多个位点进行基因分型，并联合多个变异位点构建基因图谱，探讨骨保护素系统基因与外周血管疾病及心血管并发症之间的关系。

外周血管疾病是与冠心病具有等同致残率及致死率的血管性疾病, 在人群水平上常使用踝臂指数来筛选和诊断。课题组首先检测了4000余例的老年人的四肢血压及脉搏波检测，创新性的发现了一个新的指标—脉搏波上升支射血时间心动周期比（UTCC），可以用来诊断外周血管疾病和预测心脑血管死亡。采用下肢动脉CTA为金标准，UTCC诊断外周血管的敏感性和特异性分别为86%和80%。经过平均5.9年的随访，UTCC在21.3%及以上者总死亡和心血管死亡显著增加，调整后的HR值分别为2.10（1.48-3.00）和2.44 （1.57-3.79）。由此可见，下肢脉搏波引起简单实用和较高的精确性，可以用来诊断外周血管疾病和预测心脑血管死亡（Hypertension. 2016; 67(3):527-34）。. 在遗传学方面，我们首次探讨了生物种基因与24小时血压节律的关系，这种关系在不同的环境因素下有不同表现，并且比较了环境因素和遗传因素在影响24小时血压节律的贡献大小。分别计算夜间血压比和血压晨峰的变异，季节和温度分别解释了8%和3%的变异，而遗传因素解释了约1%的变异。因此相对于遗传因素，环境因素对血压昼夜节律的贡献更大（Hypertension. 2017; 69(1):128-135. 2）。. 进一步，我们探讨了骨保护素与外周血管疾病和心血管死亡之间的关系。近年来研究显示，骨保护素是一种重要的血管调节因子，与动脉粥样硬化性疾病的发病有关，因而推测其可能在外周血管疾病的发病机制和防治中发挥着重要的作用。经过对文献的搜素和仔细阅读，我们对骨保护素系统候选基因的25个SNP进行分型，采用多元logistic回归模型，在调节年龄、性别、体重指数、血压、血脂、血糖等混杂因素后，发现 rs1434314 GG型、rs1434315 TT型、rs2073617 AA型、rs2073618 GG型、rs3134063 CC型与UTCC诊断的外周血管疾病有关，仅有rs2073618 GG型与ABI诊断的外周血管疾病有关。在多元Cox回归模型，发现上述5个位点，rs1434314 GG型、rs1434315 TT型、rs2073617 AA型、rs2073618 GG型、rs3134063 CC型，均显示有显著高的死亡率和心血管死亡率，表明我们发现的新指标UTCC具有重要的诊断价值。