抗肝纤维化新药——氟非尼酮抑制肝星状细胞增殖机制的研究

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化、肝功能衰竭发展的共同通路，其发病机制十分复杂，目前认为肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化、增殖在肝纤维化过程中起核心作用。肝纤维化的治疗非常困难，迄今尚无一种化学药物被批准用于人类肝纤维化的治疗。氟非尼酮是本课题组参与自主设计的新化合物，前期研究显示其具有显著的抗肝纤维化作用，已按国家Ⅰ类新药要求，完成了临床前研究，正在申报Ⅰ期临床试验。课题组在体外细胞实验观察到AKF-PD可明显抑制活化的HSC增殖，但不能诱导其凋亡，提示抑制活化的HSC增殖可能是AKF-PD抗肝纤维化的重要作用环节。鉴于ERK/MAPK、PI3K/Akt信号传导通路的活化在HSC增殖中的关键作用，本课题将以此为研究方向观察氟非尼酮抑制HSC增殖的作用，探讨其分子机制及其抗肝纤维化的作用靶点，为氟非尼酮在临床上的应用和其他抗纤维化新药的开发提供理论基础。

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化、肝功能衰竭发展的共同通路，其发病机制十分复杂，目前认为肝星状细胞的活化、增殖在肝纤维化过程中起核心作用。肝纤维化的治疗非常困难，迄今尚无一种化学药物被批准用于人类肝纤维化的治疗。本课题组前期研究发现氟非尼酮具有显著的抗肝纤维化作用，并在体外细胞实验观察到氟非尼酮可明显抑制活化的肝星状细胞增殖，但不能诱导其凋亡，因此抑制肝星状细胞的增殖是否是氟非尼酮抗肝纤维化的重要作用机制之一是本项目的主要研究方向。本研究体外实验证明，氟非尼酮通过ERK/MAPK，PI3K/Akt信号通路，影响细胞周期调节蛋白cyclinD1，cyclinE，p27的表达，从而阻滞原代肝星状细胞停滞在细胞增殖的G1期，进而抑制肝星状细胞的增殖。并通过质粒转染肝星状细胞，确定了氟非尼酮抗肝纤维化的作用靶点分别是ERK和Akt。同时我们在动物实验中也观察到，氟非尼酮通过抑制纤维化肝脏中肝星状细胞的增殖,明显降低二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化大鼠肝组织的纤维化，改善肝功能，抑制P-ERK在肝组织中的表达。本项目研究提示：氟非尼酮通过ERK/MAPK，PI3K/Akt信号通路影响细胞周期，抑制肝星状细胞的增殖，从而发挥抗肝纤维化的作用。