环状非编码RNA circFUT8调控肝癌干细胞自我更新的作用及分子机制

Circular RNA (circRNA) is a novel kind of non-coding RNA. circRNAs can indirectly affect the function and expression of downstream genes though adsorbing target miRNAs, which play essential roles in the life and the process of cancer. However, the function of circRNA in stem like characteristics acquisition of cancer stem cell is still unclear. We have obtained circRNA expression profiles and mRNA expression profiles of liver cancer stem cells, found and verified the specific functions of circFUT8 in liver stem cells, on the base of which, we will further underline the molecular mechanism of how circFUT8 maintain the stem like characteristics of liver cancer stem cells. We will reveal the function of circFUT8 in Wnt/β-catenin signaling pathway by up-regulating the expression of FUT8 and evaluate the clinical application value of circFUT8 as a new diagnostic/therapeutic biomarker for liver cancer.

环状非编码RNA ( circular RNA，circRNA) 是新近确认的一类特殊的非编码RNA分子，作为miRNA 海绵体吸附miRNA分子进而影响基因的调控与表达，在生命活动及肿瘤发生过程中具有重要调节作用，但circRNA对肿瘤干细胞的自我更新及干性维持的机制研究知之甚少。项目组前期建立了肝癌干细胞转录组的circRNA及mRNA的特异性表达谱，筛选及验证了环状非编码RNA circFUT8做为维持肝癌干细胞自我更新的作用。在此基础上，我们将探究circFUT8 调控FUT8表达的分子机制，揭示circFUT8通过上调FUT8蛋白参与Wnt/β-catenin信号通路在肝癌干细胞干性维持作用的分子机制, 评估circFUT8作为新型肝癌肿瘤标志物和肿瘤治疗靶点的临床意义，以期确定其在肝癌的诊断和治疗中的临床应用价值。

肝癌，是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年增长，死亡率仅次于胃癌和食管癌，其发生是一个受多因素影响的多步骤复杂过程，受外环境和内环境的双重因素影响。我国是肝癌的高发区，患肝癌而造成的死亡位居我国癌症死因第2位。目前广泛认为，环状RNA可作为特定的癌症调节剂，环状RNA是一类被发现广泛分布在真核细胞中，具有广泛作用效应的内源性非编码RNA家族的新成员，是一类通常含有一个及一个以上外显子、通过共价闭合形成的单链RNA环状结构，通常可以充当miRNA海绵来调节癌症相关基因的表达。但是，circRNA在肝癌发生过程中的调控功能仍不清楚。通过生物信息学分析，我们检测到了一组在肝癌和正常肝组织中表达显着不同的mRNA与circRNA，包括环状RNA-FUT8（cFUT8）。FUT8编码的转移酶是催化转移过程中重要的酶，对于E-钙黏着蛋白介导的细胞间粘附至关重要。大量体内及体外功能实验表明，cFUT8通过吸附miR-548c介导HCC肿瘤转移和生长的关键介质，揭示了circFUT8通过上调FUT8蛋白参与Wnt/β-catenin信号通路在肝癌干细胞“干性”维持作用的分子机制。因此，我们认为cFUT8可能是肝癌中的关键功能调节剂，可以用作肝癌的预后标志物和新的治疗靶标。