长链非编码RNA LncBrm调控肝癌干细胞自我更新的作用及分子机制研究

Liver cancer stem cells (CSCs) may contribute to the high rate of recurrence and heterogeneity of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the biology of hepatic CSCs remains largely undefined. Through analysis of transcriptome microarray data, we identified a long noncoding RNA (lncRNA) called LncBrm that is highly expressed in liver CSCs and HCC tumors. LncBrm is required for the self-renewal maintenance of liver CSCs and tumor initiation. In liver CSCs, LncBrm is highly expressed following mechanical strain and associates with Brm to modulate the Brg1/Brm switch, leading to activation of Yap1 signaling. Additionally, expression levels of LncBrm together with Yap1 signaling targets are positively correlated with cancer severity of HCC patients. Therefore, LncBrm may serve as a new biomarker for HCC.

深入探究肝癌发生发展的分子机制是肝癌有效治疗的迫切需要。肝癌干细胞是肝癌发生的“种子细胞”，是导致临床治疗失败的重要原因。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）已成为肿瘤学研究领域的前沿和热点领域，但是在肝癌干细胞中的研究报道较少。因此，本课题将深入研究lncRNA对肝癌干细胞自我更新的调控作用。通过生物信息学分析，我们发现LncBrm在肝癌组织和肝癌干细胞中显著高表达。LncBrm对于肝癌干细胞的自我更新能力调控是必需的。LncBrm与Brm蛋白相互作用，调节SWI/SNF蛋白复合物的组装，进而调控Yap1信号。在此基础上，本课题将深入研究LncBrm在肝癌干细胞自我更新调控中的功能。探究LncBrm调节SWI/SNF复合物组装的分子机制，阐明LncBrm对Yap1的调控作用及机理，为肝癌的治疗提供新的临床干预靶点。

通过本项目的实施，鉴定了肝癌干细胞差异表达的lncRNA，探究它们对肝癌干细胞自我更新调控的作用及其分子机制，揭示了lncRNA作为肝癌干预新靶点的临床意义。主要成果总结如下：1、揭示了lncBRM调控肝癌干细胞自我更新的功能和分子机制； 2、揭示了HAND2-AS1激活BMP信号维持肝癌干细胞自我更新的分子机制; 3、阐明了LncHDAC2活化Hedgehog信号维持肝癌干细胞的自我更新的分子机制；4、阐明了lncHand2调控肝脏再生的分子机制；5、还鉴定了肠道干细胞中的lncRNA，揭示了LncGATA6调控肠道干细胞干性维持的分子机制，发现LncGATA6能够促进肠癌发生。项目负责人第一（共同第一）作者发表了高水平的研究论文6篇，包括J Heptol（2篇)、Nat Cell Biol、Nat Commun和EMBO J等，相关成果申请了1项发明专利。项目负责人获得2020年基金委优秀青年基金资助，2018年北京市科技进步一等奖。项目组培养了一批优秀的肿瘤研究才俊，2人获得2019年基金委优秀青年基金资助，1人晋升为教授，1人晋升为副高级职称，2。综上，本研究得到了全面而深入的探索，完全实现了预期的研究目标。