甘草酸对非小细胞肺癌血栓素相关通路的调节机制研究

Lung cancer is the leading cause of cancer-related death, and the major pathological pattern of lung cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC). Chemotherapy is the first-line strategy for NSCLC treatment, while high toxicity and resistance of chemotherapy still remain unsolved. Therefore, the new strategy for toxicity reducing and efficacy enhancing is urgently needed. Through in vitro experiments, we have found that thromboxane A2 (TXA2)-related molecules and pathways play, to some extent, the specific and essential role in the pathology of lung carcinoma. Given the facts and findings addressed above, nude mice will be used to establish the NSCLC model with the genetic modification of TXA2-related molecules, and Glycyrrhizin, extracted from glycyrrhiza which is frequently used for attenuation and synergy in Chinese Prescription, will be applied alone or in combination with first-line chemotherapeutic drugs cisplatin or docetaxel. The expression of the TXA2-related molecules and pathways will be subsequently examined by the immunological and molecular biological experiments in vitro and in vivo. The objective of this study is to clarify molecular biological mechanisms for the toxicity reducing and efficacy enhancing effects of Glycyrrhizin to Chemotherapy, based on TXA2-related molecular and signal transduction networks, thereby helping to improve the therapeutic strategy of NSCLC. Moreover, the TXA2-related molecules may establish as the relatively specific marker for metastatic potential of NSCLC.

肺癌在所有恶性肿瘤中的病死率居于首位，而非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的病理类型。化学治疗作为NSCLC的一线治疗方案，存在毒性大和耐药等严重问题，如何减毒增效极为迫切。我们前期的体外实验发现血栓素（TXA2）相关分子及其激活通路在肺癌病理中起关键作用，具有相对特异性。有鉴于此，我们拟对NSCLC细胞进行TXA2 相关分子的基因修饰，并移植入裸小鼠中以构建NSCLC模型。中药甘草常用于中医处方配伍以减毒增效，因此我们以其活性成分甘草酸作为主要施加因素，并联合NSCLC基础化疗药物顺铂与多西紫杉醇，应用于构建的细胞与动物模型。然后利用一系列免疫学和分子生物学的技术手段来检测TXA2 相关分子及通路在此模型中的表达情况。通过该项研究，可以基于TXA2相关的信号通路网络阐明甘草酸对NSCLC化疗减毒增效的分子机制，从而优化现有化疗方案，同时可确立相对特异的衡量NSCLC转移潜力的诊断指标。

探索治疗非小细胞肺癌（NSCLC）更有效且更安全药物的努力至今没有理想的结果。不过，诸如甘草活性成分等中药为我们研发新药提供了更多选择。不过，虽然甘草酸的抗肿瘤活性已经有了较多的研究，但是该中药活性成分是否具有抗肺癌的活性还有待验证。本课题通过一系列研究阐述了甘草酸对NSCLC的抗肿瘤活性，并基于诱导型环氧酶-血栓素（COX-2/TxA2）通路初步阐明其部分分子机制。我们首先发现甘草酸对NSCLC的抗肿瘤活性一定程度上存在血栓素合成酶（TxAS）依赖性，而其体内代谢产物18β-甘草次酸具有类似效应。甘草酸与顺铂对NSCLC细胞增殖的协同抑制作用说明甘草酸不仅可以作为辅助药物提高顺铂的疗效而且有可能减轻顺铂相关的毒副作用。进一步的动物实验研究证实了这点。在荷瘤小鼠中，甘草酸单独用药或与顺铂联用可以有效的降低小鼠肺癌组织TxAS和增殖细胞核抗原（PCNA）、恢复小鼠体重并恢复因顺铂治疗及荷瘤造成的小鼠肝肾功能损伤。通过机制研究，我们初步确认甘草酸通过靶向COX-2/TxA2通路发挥了抗肿瘤和减毒增效作用。本课题通过体内和体外研究均支持甘草酸具有治疗NSCLC并降低顺铂毒性的潜在临床应用价值。此外，基于本课题研究成果，通过系统性文献评价研究我们还发现COX-2源性TxA2可能用于早期监测类风湿关节炎（RA）病人合并肺癌的出现，而靶向该通路的甘草酸不仅可以有效降低这种风险还可以有效减轻RA一线治疗药物的毒副作用。