多巴胺D3受体调控阿片成瘾的机制研究

毒品问题已经成为全球性的重大问题，成为"人类的第三杀手"，由于成瘾机制不清，缺乏有效的治疗手段。多巴胺D3受体特异性地分布在脑内的奖赏中枢即中脑边缘多巴胺能神经传导系统，提示与成瘾有密切关系。但是由于缺乏高选择性D3受体的配体，D3受体在成瘾中的作用尚未阐明。本实验室已研发出高选择性D3受体拮抗剂YQA14，前期研究发现YQA14能特异性抑制可卡因诱发成瘾的形成、维持、戒断及复吸，而对D3敲除小鼠自身给药无影响，提示D3受体在成瘾过程各个阶段均发挥着特异性的调节作用。本课题拟在前期工作的基础上，利用神经影像学技术结合高选择性D3受体拮抗剂 YQA14研究D3受体在海洛因成瘾的形成、维持、戒断及复吸各阶段脑内D3受体的表达特征及其与成瘾行为的相关性；在此基础上研究敲除D3受体基因或在成瘾各阶段干预D3受体对海洛因成瘾的影响，揭示D3受体对阿片成瘾的调节机制，为阿片成瘾的治疗提供新方向和新思路

中脑边缘多巴胺系统是启动成瘾药物正性强化效应的重要脑区，成瘾药物直接或间接作用于该系统，升高脑内DA的水平产生奖赏作用，所以药物对DA受体的调节可能直接调控了成瘾的神经生物过程。阿片类物质主要是通过作用于VTA内的GABA抑制性神经元，解除其对DA能神经元的紧张性抑制，从而使突触间隙DA水平升高，产生欣快感。D3R在奖赏环路上的集中分布及成瘾后在特定脑区内的含量发生显著性变化提示了D3R在药物成瘾中的特异性作用。为阿片成瘾的预防、诊断、治疗提供新的思路和研究基础。. 本项目希望阐明在阿片成瘾的形成、维持、戒断及复吸各阶段脑内D3受体的差异表达的时空特征；并且D3受体在阿片成瘾的形成、维持、戒断和复吸各阶段所起作用及其可能的机制。. 研究发现，新型高选择性多巴胺D3受体阻断剂YQA14通过特异性地阻断脑内D3R能够显著减弱阿片类物质成瘾的成瘾的形成、维持、戒断及复吸行为，并且该抑制效应具有普遍性，在精神类兴奋剂可卡因的成瘾过程中也发挥了相同的抑制作用。并且同时，通过多巴胺D3受体基因敲除小鼠研究发现，多巴胺D3受体基因敲除小鼠对成瘾行为的减弱，该结果与前面的阻断剂的结果相呼应，提示通过阻断多巴胺D3受体减弱阿片类物质的正性强化作用，从而降低成瘾的发生、发展及复吸，同样该结论具有普遍性意义，在可卡因成瘾中，多巴胺D3受体发挥相同的减弱作用。而且发现戒断期和自然熄灭期伴随给予多巴胺D3受体阻断剂YQA14能够显著抑制阿片成瘾的复吸，提示通过阻断多巴胺D3受体，可能擦除成瘾的学习记忆，从而恢复多巴胺系统的功能，达到长期抑制复吸的发生。线索暴露治疗配合多巴胺D3R阻断剂给药可能为成瘾的临床治疗提供了新的治疗策略。.通过该项目的研究，阐明了多巴胺D3受体参与了阿片成瘾的过程，并且通过对该受体的干预能够控制成瘾形成及复吸的发生，为阿片成瘾的预防、诊断、治疗提供新的思路和研究基础。