线粒体基因组变异在宣威肺癌疾病进程中的作用机制及其临床意义

Lung cancer is one of the commonest malignancies in China, xuanwei city has the highest incidence of lung cancer, while the mechanisms remain unclear. Clarifying the molecular mechanisms of lung cancer will be benefit for preventing and treating this disease. Mitochondria plays crucial role in cellular energy metabolism, free radical generation and apoptosis, etc., and mitochondrial DNA variation can affect its function effectively. In this project, we plan to sequence the entire mtDNA genomes of cancer and normal tissues of 100 lung cancer patients from Xuanwei city of Yunnan, to reveal 1) the maternal genetic background of lung cancer patients; 2) the somatic mutations spectrum; 3) the potential causes and possible molecular mechanisms of the occurrence for lung cancer by analyzing the mitochondrial DNA variations, lung cancer staging, environment, occupation, smoking history and prognostic of the lung cancer patients, as well as the dataset of 100 matched control groups. This study will provide evidences better understanding the mechanism of lung caner of Xuanwei from Yunnan and the potential biomarkers for early detection of lung cancer, which will provide evidence on genetic counseling of lung cancer of China, as well as the early diagnosis and treatment.

肺癌是我国首位恶性肿瘤死亡原因的疾病，云南宣威是中国肺癌的高发区，然而其发病机制尚不明确。线粒体在细胞的能量代谢、自由基产生和细胞凋亡等方面起到十分重要的作用，其变异对线粒体功能的发挥有重要影响。本课题拟采集100例云南宣威地区肺癌患者的癌症组织，癌旁正常组织和血样，测定其mtDNA全基因组序列，与100例健康对照数据开展多因素分析，甄别宣威肺癌人群mtDNA基因组上的种系突变和体细胞突变，1)构建宣威肺癌群体的mtDNA系统发育关系树，2)了解其母系遗传背景和体细胞变异发生规律， 3) 结合肺癌的分期、肺癌患者的工作环境、吸烟史等危险因素，揭示宣威地区人群更易罹患肺癌的原因；结合中国其它地区肺癌患者的mtDNA研究结果，探讨肺癌发生过程中的内在原因和可能的机制，建立肺癌的早期预防、诊断和预后性评估体系。

云南宣威是中国肺癌的高发区，肺癌是我国发病率、死亡率均最高的恶性肿瘤，严重危害人民健康，然而其发病机制尚不明确。线粒体在细胞的能量代谢、自由基产生和细胞凋亡等方面起到十分重要的作用，线粒体DNA（mitochondria DNA ，mtDNA）变异对线粒体功能的发挥有重要影响。本课题采集了82例云南宣威地区肺癌患者的癌组织，癌旁正常组织和血液样本，进行了线粒体基因全序测序，结合前期采集的10例肺癌线粒体基因测序结果，甄别宣威肺癌人群mtDNA基因组上的种系突变和体细胞突变：1)构建了宣威肺癌群体的mtDNA系统发育关系树；2)发现宣威肺癌病人母系遗传背景A*、B4'5、F1f、M7b1a1、R*、R9*、B5a1、B5a2a1a、D4b2b、D5a3、F1a1、F1a1a、F1a1c、F1b1、F2a、G2a1、M*、M32'56、M9、N9a6等单倍群比例较高，提示这些单倍群对肺癌可能具有较高的易感性；与非肺癌人群单倍群数据对比，发现宣威肺癌人群单倍群分布与非肺癌人群具有差异；3）测定并对比了癌组织、癌旁正常组织和血液样本的线粒体DNA拷贝数，发现肺癌组织线粒体DNA拷贝数高于癌旁正常组织以及血液标本。以上结果对阐释肺癌发病机制、病理生理过程具有重要意义。