mitoKATP通道经FOXs-PGC-1α调节鱼藤酮诱导的多巴胺神经元线粒体分裂/融合异常的作用机制研究

"Rotenone is a neurotoxin,which is associated with the onset of Parkinson's disease. Mitochondrial dysfunction is important in the pathogenesis . In our previous study, we have found that : the dysfunction of mitochondrial fission/fusion was involved in dopamine neurondegeneration induced by rotenone. The inhibitors of mitoKATP channel can play a protective role in rotenone-induced dopamine neurondegeneration through affecting mitochondrial fission / fusion, and this effect can be reversed by the openers of mitoKATP channel. However, the mechanism is unknown . mitoKATP channel highly expressed in the substantia nigra of the brain, was involved in the mechanism of selective degeneration of dopamine neurons. Therefore, we propose the hypothesis:"The dysfunction of mitochondrial fission/fusion is regulated by mitoKATP channel through FOXs-PGC-1αsignal pathway in rotenone-induced dopamine neurondegeneration". Thus, with the establishment of rotenone-induced dopamine neurondegeneration model, and with pretreatment of mitoKATP channel opener and inhibitors , we hope to clarify the mechanism of mitoKATP channel in the dysfunction of mitochondrial fission/fusion in dopamine neurondegeneration induced by rotenone, to explore the particularity of mitoKATP channel in rotenone-induced dopamine neuron injury.

鱼藤酮是一种神经毒物，可致线粒体功能障碍诱发帕金森病，机制不明。我们发现：鱼藤酮可影响多巴胺神经元线粒体分裂/融合功能。mitoKATP通道开放剂可加重鱼藤酮诱导的线粒体分裂/融合功能的抑制，不仅未对神经元的损伤发挥保护作用，反而加重神经元损伤。与以往开放剂在其他神经系统损伤中的保护作用不一致。研究显示mitoKATP与FOXs存在相互作用，而FOXs-PGC-1α可调控线粒体的功能。因此，我们提出"鱼藤酮染毒多巴胺神经元mitoKATP通道开放，经FOXs-PGC-1α调节线粒体分裂/融合功能，影响线粒体稳态，致神经元变性损伤"假说。本课题拟通过建立鱼藤酮诱导多巴胺神经元变性损伤模型，利用mitoKATP通道开放剂和抑制剂，揭示mitoKATP通道经FOXs-PGC-1α在鱼藤酮染毒多巴胺神经元线粒体分裂/融合异常中的作用机制，阐明mitoKATP通道在鱼藤酮诱导多巴胺神经元损伤的特殊性

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是继老年性痴呆后的第二大常见的神经退行性疾病。PD的发病机制迄今尚不十分清楚。目前普遍认为是环境因素和基因交互作用的结果。鱼藤酮是一种从鱼藤及多种植物的根部提取的天然化合物，一直被视为安全有效的杀虫剂。大量的流行病学和实验室研究表明，鱼藤酮的暴露与PD多巴胺神经元的变性损伤有关。线粒体的功能障碍在该过程中发挥了重要作用。因此，本课题通过建立鱼藤酮诱导的多巴胺神经元变性损伤体内和体外类PD病模型，研究了鱼藤酮对多巴胺神经元细胞mitoKATP通道的动态影响, mitoKATP通道在鱼藤酮诱导的多巴胺神经元细胞线粒体分裂融合中的作用以及mitoKATP通道对鱼藤酮诱导多巴胺神经元线粒体分裂/融合中作用的调控机制，进一步观察了mitoKATP通道的特异性开放剂和抑制剂对鱼藤酮染毒多巴胺神经元变性损伤的作用。研究发现鱼藤酮染毒多巴胺神经元mitoKATP通道激活，其组成亚基关键蛋白Kir6.1的表达增加，且诱发多巴胺神经元线粒体动力学失衡，包括生物发生障碍、线粒体的分裂增加，线粒体的融合功能抑制、线粒体自噬增加等，破坏线粒体稳态，导致线粒体功能障碍，诱导多巴胺神经元变性损伤。在此过程中，FOXs/PGC-1α与PINK1/Parkin通路通过相互拮抗作用对多巴胺神经元线粒体生物发生，分裂/融合和自噬进行调控，进而维持线粒体的稳态；另外，线粒体ATP敏感性钾通道在多巴胺神经元中的的组成亚基为Kir6.1/SUR2B, 其关键的功能基团Kir6.1通过调控线粒体的生物发生和分裂/融合作用的关键调控蛋白，影响线粒体的质量控制，参与了鱼藤酮诱导的多巴胺神经元的变性损伤。mitoKATP通道的激活剂二氮嗪可加剧鱼藤酮染毒多巴胺神经元损伤，mitoKATP通道抑制剂5-HD对鱼藤酮染毒多巴胺神经元具有保护作用。通过本项目的研究阐明了mitoKATP通道经FOXs-PGC-1α调节鱼藤酮诱导的多巴胺神经元线粒体分裂/融合异常的作用机制，揭示了mitoKATP通道抑制剂对鱼藤酮诱导的多巴胺神经元变性损伤保护作用及其机制，初步探讨mitoKATP通道抑制剂类药物用于部分PD病人治疗的可能性，以及为临床中长期使用mitoKATP通道开放剂类降压药物的PD病人提供警示，为人类帕金森病的治疗提供新的思路和方向。